1
ستاد ویژه توسعه فناوری نانو Iran Nanotechnology Initiative Council بستن
  • ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

  • بانک اطلاعات شاخص های فناوری نانو

  • سایت جشنواره فناوری نانو

  • سیستم جامع آموزش فناوری نانو

  • شبکه آزمایشگاهی فناوری نانو

  • موسسه خدمات فناوری تا بازار

  • کمیته استانداردسازی فناوری نانو

  • پایگاه اشتغال فناوری نانو

  • کمیته نانو فناوری وزارت بهداشت

  • جشنواره برترین ها

  • مجمع بین المللی اقتصاد نانو

  • اکو نانو

  • پایگاه اطلاع رسانی محصولات فناوری نانو ایران

  • شبکه ایمنی نانو

  • همایش ایمنی در نانو

  • گالری چند رسانه ای نانو

  • تجهیزات فناوری نانو

  • صنعت و بازار

  • باشگاه نانو

دارورسانی: موشکافی اثر پنهان سازی

افراد مقاله : ‌ مترجم - حسین شکی

موضوع : علم و پژوهش کلمات کلیدی : پلی‌اتیلن گلیکول - دارو تاریخ مقاله : 1395/05/11 تعداد بازدید : 1911

پلی‌اتیلن‌گلیکول به نانومواد کمک می کند تا با اصلاح ترکیب پروتئین هایی که به سطح مواد جذب می شوند از سیستم ایمنی بدن فرار کنند. این پلیمر به دلیل قابلیت بالا برای دور نگه‌داشتن نانوذرات از تیررس سیستم ایمنی بدن، که منجر به حذف این ذرات از سیستم گردش خون می شود، توجه زیادی را در حوزه دارورسانی به خود جذب کرده است. اما پژوهش های جدید نشان می دهد که پلی‌اتیلن‌گلیکول آنچنان‌که انتظار می رود نمی تواند پاسخگوی نیازهای دانشمندان در این حوزه باشد. این مقاله نشان می دهد که پلی‌اتیلن‌گلیکول به چه شکل ذرات را از دید سیستم ایمنی بدن دور نگه می‌دارد. این مقاله همچنین عللی را نشان می دهد که این پلیمر همواره نمی تواند نانوذرات را از سیستم ایمنی بدن دور نگه‌دارد.

 

در اواسط دهه 1970 دانشمندان کشف کردند، هنگامی که پلیمرهای آبدوست خنثی[1] به پروتئین‌های خارجی متصل می‌شوند، پاسخ ایمنی پایین‌تری را در بدن تحریک می‌کنند. این پدیده، که به نام اثر پنهان‌سازی[2] شناخته می‌شود، منجر به روشی ساده و مؤثر برای افزایش پایداری درون‌تنی[3] و بازداری مواد دارویی (مانند محصولات نانویی) می‌شود. این اعتقاد وجود دارد که پلیمرها مانع از جذب پروتئین‌ها به سطح مواد درمانی می‌شوند. در حال حاضر، Fredrik Wurm و همکارانش در انستیتو تحقیقات پلیمر در موسسه ماکس پلانک و Johannes Gutenberg از دانشگاه ماینز با نوشتن در نشریه Nature Nanotechnology ، درک ما از چگونگی تغییر دادن سرنوشت[4] نانوذرات در سامانه­های بیولوژیکی[5] را توسط پلیمرهای آبدوست طبیعی به چالش می‌کشند. این پلیمرها می‌توانند علاوه‌بر کاهش جذب سطحی پروتئین، ترکیب[6] پروتئین‌هایی که نانوذرات را احاطه می‌کنند و حضور پروتئین‌های خاصی که برای جلوگیری از جذب به‌وسیله‌ی سلول‌ها[7] مورد نیاز هستند را اصلاح کنند.

پلیمرهای زیادی طی سال‌های گذشته مورد بررسی قرار گرفته‌اند، اما پلی‌اتیلن‌گلیکول (PEG) به خاطر سمیت کم و شیمی ساده آن معروف‌ترین آنهاست؛ اتصال آن به سامانه‌های رهایش مبتنی بر پروتئین‌ها و لیپیدها تا کنون منجر به تولید موفق داروهایی همچون Oncasper، Adagen، Pegasys، Neulasta و Caelyx شده است. تصور می‌شود که PEG اثر پنهان‌سازی را به وسیله جلوگیری از جذب سطحی پروتئین‌ها به سطح مواد القاء می‌کند. پروتئین‌های جذب شده، که با نام کرونا[8] شناخته می‌شوند، می‌توانند نامطلوب باشند زیرا سبب تجمع نانومواد در سیستم رتیکلواندوتلیال[9] (بخشی از سامانه دفاعی بدن که مواد خارجی را تخریب می‌کند) ‌شوند و از رسیدن آنها به محل هدف شان جلوگیری ‌کنند. علاوه‌بر این، پروتئین‌های متصل به سطح می‌توانند تانخورده[10] باقی بمانند و مکان‌های پادژنی[11] را ایجاد کنند و می‌توانند اثرات ناخواسته را به‌وجود آورده، مسیرهای التهاب را فعال کرده یا تجمع‌های سلولی را تحریک کنند.در نتیجه هرگونه اصلاح سطحی که جذب پروتئین را کاهش دهد، این اثرات جانبی ناخواسته را کاهش خواهد داد.

وارم و همکارانش استدلال کرده‌اند که اثر پنهان‌سازی PEG و پلی اتیل اتیلن فسفات[12] (PEEP) به خودی خود وابسته به کاهش اتصال پروتئین نیست، اما به بار سطحی تجمع‌های پروتئین‌ها که به سطح متصل می‌شوند وابسته است. آنها سه دلیل برای نتیجه‌گیری خود ارائه دادند؛ 1.نانوذرات پلی استایرن اصلاح شده پلیمری که در معرض پلاسما (مایعی حاوی اجزای خون که شامل پروتئین‌ها می‌شود) قرار نگرفتند به سرعت به‌وسیله‌ی ماکروفاژها[13]  برداشت شدند. 2. هنگامی که نانوذرات در پلاسما گرماگذاری[14] شدند، برداشت[15] به‌وسیله‌ی سلول‌ها به طور معناداری کاهش یافت، که به‌نظر می‌رسد پروتئین‌های پلاسما دلیل اولیه برای تجمع نانوذرات در سلول‌ها نیست. 3.آنالیز پروتئین کرونای تشکیل شده در اطراف نانوذرات گرماگذاری‌شده در پلاسما، حاکی از تغییر ترکیب پروتئین‌هاست. به اینصورت که، پروتئین‌ها از نوع وابسته انعقادی[16] (فیبرینوژن[17])، ویترونیکتین[18] و آلبومین، برای ذرات اصلاح‌نشده، به لیپوپروتئین‌هایی مانند کلاسترین[19] و آپولیپوپروتئین A-1 برای ذرات اصلاح‌شده با پلیمر تغییر یافته‌است (شکل-1). بیش از 70% از پروتئین‌های متصل شده به نانوذرات اصلاح شده از نوع کلاسترین هستند.

کلاسترین یک پروتئین چپرون[20] با وزن مولکولی تقریبی kDa 80 است و مشخص شده است که به دامنه‌ی آبگریز پروتئین‌های تانخورده شده[21] متصل می‌شود. حضور این پروتئین روی نانوذرات پلی استایرن پلی گلیکوله شده(PEG) به سادگی مشخص می‌کند که کلاسترین به سایر پروتئین‌های تانخورده موجود در کرونا متصل شده است. برای سنجیدن این موضوع، وارم و همکارانش نانوذرات PEEP اصلاح شده را با کلاسترین طبیعی گرماگذاری کرده و برداشت آن را به‌وسیله‌ی ماکروفاژها مطالعه کردند. اگرچه برداشت سلولی ذرات نسبت به زمانی که نانوذرات اصلاح شده با پلاسما گرماگذاری شده‌بودند کمتر بود، اما کلاسترین به تنهایی مانع برداشت سلولی شد. این نتایج نشان می‌دهد که اتصال کلاسترین به سطح نانوذرات برای کاهش درون‌گیری آنها به‌وسیله‌ی ماکروفاژها کافی است. این یافته‌ها می‌تواند اثر پنهان‌سازی پلیمرهای آبدوست را هنگامی که به پروتئین‌ها، لیپوزوم‌ها و نانوذرات دیگر متصل می‌شوند، توضیح دهد.

کار انجام شده به‌وسیله‌ی وارم و همکارانش به طور بالقوه می‌تواند دیدگاه فعلی را در مورد چگونگی عمکرد PEG روی نانوداروها تغییر دهد، اما برخی پرسش‌ها را بی‌پاسخ می‌گذارد.

علت دقیق افزایش تجمع کلاسترین روی سطح نانوذرات PEG شده هنوز نامشخص است. نیاز است که ویژگی‌های مولکولی پروتئین که منجر به این اثر شده است،‌ شناسایی شود. کارهای آتی ممکن است بتواند مشخص کند که کدامیک از پروتئین‌های موجود در پلاسما رفتاری شبیه به کلاسترین دارند. این حقیقت که کلاسترین جذب سلولی ماکروفاژها را به میزان مشابه با پلاسما محدود نمی‌کند، این فرض را مطرح می‌کند که سایر اجزای موجود در پلاسما ممکن است در پدیده پنهان‌سازی نقش داشته باشند علاوه بر این، تشخیص اینکه آیا اتصال کلاسترین در حذف تسریع شده برخی از پروتئین­ها و ذرات PEG شده از خون که در اثر تزریق مکرر آنها رخ می­دهد، نقش داشته باشد، می­تواند جذاب باشد.

دانش ما نسبت به نقش کلاسترین چه میزان در طراحی و سنتز نانوداروها در آینده نقش خواهد داشت؟ هرچند که PEG به دلیل سمیت پایین به طور گسترده‌ مورد مطالعه و استفاده قرار گرفته است، اما بدون مشکل هم نیست. همان‌طور که به‌وسیله‌ی وارم و همکارانش تأکید شده است، PEG زیست تخریب‌پذیر نیست و ممکن است هنگامی که به صورت متمادی استفاده شود در محیط درون تنی تجمع یابد. اثرات جانبی بالقوه این تجمع‌ها به میزان زیادی ناشناخته است. علاوه‌بر این، PEG با تشکیل اندامک‌های متصل به غشا (که به واکوئل[22] معروف هستند) در سلول‌های اندام‌های مختلف شامل کبد، کلیه و طحال تجمع می‌یابد. این واکوئل‌ها نشان دهنده تجمع درون سلولی PEG است. اثرات جانبی شدید ناشی از تشکیل واکوئل‌ها گزارش نشده است. با این حال پیش‌بینی اثرات دراز مدت، به ویژه در مورد بیماران مستعد که هپاتیت یا نارسایی کلیه دارند، مشکل است.

شاید جذاب‌ترین اثر ناخواسته PEG کردن، حذف تسریع شده ذرات اصلاح شده از خون در دفعات مکرر مصرف آن است. به خاطر این دلایل مطالعات مربوط به یافتن جایگزین‌ها برای PEG در این حوزه افزایش قابل توجهی داشته است. ممکن است با دانستن اینکه وابستگی به کلاسترین می‌تواند برای حفظ فعالیت پنهان‌سازی در محیط درون تنی الزامی باشد، این جستجو بیشتر شود. وارم و همکارانش پلی فسفواستر[23] را به عنوان یک جایگزین توانمند برای PEG پیشنهاد می‌کنند، زیرا تخریب‌پذیر بوده و تمایل به کلاسترین از خود نشان داده است. غربالگری اتصال[24] کلاسترین می‌تواند یک گام اولیه در توسعه نانوداروهای اصلاح شده سطحی جدید باشد.

 

 

منبع:

Nature Nanotechnology 11, 310–311 (2016)

 

مقالات آموزشی مرتبط