1
ستاد ویژه توسعه فناوری نانو Iran Nanotechnology Initiative Council بستن
  • ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

  • بانک اطلاعات شاخص های فناوری نانو

  • سایت جشنواره فناوری نانو

  • سیستم جامع آموزش فناوری نانو

  • شبکه آزمایشگاهی فناوری نانو

  • موسسه خدمات فناوری تا بازار

  • کمیته استانداردسازی فناوری نانو

  • پایگاه اشتغال فناوری نانو

  • کمیته نانو فناوری وزارت بهداشت

  • جشنواره برترین ها

  • مجمع بین المللی اقتصاد نانو

  • اکو نانو

  • پایگاه اطلاع رسانی محصولات فناوری نانو ایران

  • شبکه ایمنی نانو

  • همایش ایمنی در نانو

  • گالری چند رسانه ای نانو

  • تجهیزات فناوری نانو

  • صنعت و بازار

  • باشگاه نانو

درمان سرطان با استفاده از نانوساختارها

افراد مقاله : ‌ نویسنده اول - منی خفاجی , نویسنده دوم - منوچهر وثوقی , نویسنده سوم - محمدرضا هرمزی نژاد , نویسنده چهارم - رسول دیناروند , نویسنده پنجم - اعظم ایرجی زاد

موضوع : علم و پژوهش کلمات کلیدی : سرطان - مواد نانوساختار تاریخ مقاله : 1395/10/21 تعداد بازدید : 928

سرطان به عنوان یکی از شایع‌ترین بیماری‌‌های دهه اخیر، توجه بسیاری از پژوهشگران را در حوزه‌های مختلف علوم به خود جلب کرده است. درمان این بیماری با استفاده از روش‌های درمانی رایج، اغلب با شکست مواجه شده و یا بیمار را متحمل عوارض جانبی شدید می‌‌نماید. از این رو نیاز به توسعه روش‌های جدید درمانی با عملکرد کنترل شده، به خوبی احساس می‌شود. فناوری نانو از طریق تولید دارو‌های نانوساختاری که به صورت همزمان دارای چندین قابلیت متفاوت باشند، به کمک دانش پزشکی و داروسازی آمده است تا امکان تشخیص و درمان مؤثرتر سرطان را فراهم نماید. در این مقاله مروری تلاش شده تا ابتدا برخی از روش‌های درمانی نوظهور مبتنی بر استفاده از نانوساختار‌ها معرفی شود و سپس اثر همزمان شدن دو یا چند روش درمانی مورد بحث قرار گیرد.‌

  

1- مقدمه
سرطان بیماری‌ است که در اثر رشد کنترل نشده و تکثیر غیر عادی سلول‌ها ایجاد می‌شود و درمان آن یکی از مسائل چالش بر انگیز در دهه اخیر بوده است. ابتلا به سرطان سالیانه تعداد زیادی را به کام مرگ می‌کشاند. آمارها نشان می‌دهد که 13% مرگ و میر‌ها در سال 2010 ناشی از ابتلا به این بیماری بوده و پیش بینی می‌شود در سال 2030 دوازده میلیون نفر در اثر ابتلا به انواع سرطان جان خود را از دست دهند[3-1]. در ایران نیز، سرطان، سومین عامل مرگ ومیر، پس از بیماری‌های قلبی- عروقی، بلایای طبیعی و تصادفات به شمار می‌رود و سالیانه جان 5800 نفر را می‌گیرد.

کلید اصلی در درمان موفقیت آمیز سرطان، تشخیص سریع و دقیق آن است. به این منظور نیاز به روش‌های تشخیصی و درمانی مؤثر به خوبی احساس می‌شود. روش‌های فعلی در درمان سرطان عمدتاً به جراحی، شیمی درمانی و پرتو درمانی[i]محدود می‌شود. این روش‌ها به بافت‌های حساس سالم بدن آسیب رسانده و در بسیاری از موارد بیماری سرطان عود‌کننده خواهد بود. به‌علاوه روش‌های شیمی‌درمانی برای برخی از سرطان‌ها مانند تومور‌های مغزی، تأثیر بسیار اندکی دارند. بنابراین نیاز به روش‌های درمانی با کارایی بالاتر به خوبی احساس می‌شود. تلفیق روش‌های درمانی یک راه مؤثر در حذف سلول‌های سرطانی است که در سال‌های اخیر مورد توجه برخی پژوهشگران قرار گرفته‌است. در ادامه این مقاله مروری ابتدا برخی روش‌های درمانی معرفی شده و سپس اثر آن‌ها در تلفیق با یکدیگر بررسی می‌شود.

 

2-روش‌های نوظهور درمان سرطان

2-1- درمان حرارتی[ii]

درمان حرارتی که‌هایپرترمیا نیز نامیده می‌شود، به عنوان یک روش درمان سرطان شناخته شده‌است که در آن از حرارت دهی بافت تومور برای حساس کردن سلول‌های سرطانی به اثرات تابش یا داروهای شیمیایی یا از بین بردن آن‌ها، استفاده می‌گردد. تحت این فرایند، فیزیولوژی سلول‌ها به گونه‌ای تغییر می‌کند که نهایتاً منجر به مرگ آن‌هامی‌گردد. فرایند ‌هایپرترمیا شامل سه بازه است:

حذف حرارتی[iii]: چنانچه دمای بافت تا بیش از °C 46 بالا برده شود، بافت حرارت دیده کاملاً از بین رفته و متحمل فرایند کربنی شدن[iv]می‌گردد.

هایپرترمیای معتدل[v]: اگر سلول‌ها تا دمایی بین °C41 و °C46 حرارت داده شوند، متحمل فرایند‌هایی مانند اتصال رشته‌های DNA به هم و یا از بین رفتن پروتئین‌ها شده که منجر به عدم توانایی در انجام فعالیت‌های زیستی می‌گردد. این فرایند نهایتاً مرگ سلول‌ها را به دنبال خواهد داشت. افزایش دمای بافت‌ها در این محدوده عامل تخریب برگشت‌پذیر سلول‌های نرمال و تخریب برگشت ناپذیر در سلول‌های سرطانی است [5، 4].

دیاترمیا[vi]: استفاده از حرارت دهی بافت در دمای پایین و در حد °C41، عمدتاً فاقد اثر درمانی در سرطان بوده و برای فیزیوتراپی متداول است[4].

در شرایط برون تنی هیچ تفاوتی به لحاظ حساسیت حرارتی بین بافت‌های سالم و سرطانی دیده نمی‌شود، اما در شرایط درون تنی به دلیل کمبود اکسیژن و pH اسیدی‌تر، بافت‌های سرطانی حساسیت بیشتری به افزایش دما نشان می‌دهند[6].

روش‌های درمان حرارتی را می‌توان براساس تکنیک به کار رفته برای تولید حرارت به دو گروه عمده‌ هایپرترمیای مغناطیسی و روش‌های درمان نوری-حرارتی[vii] تقسیم نمود.

 

2-1-1- روش درمان نوری-حرارتی (فوتوترمال)
در این روش یک گونه فعال درون بدن از طریق جذب نوری که بدن نسبت به آن شفاف است، تولید حرارت می‌نماید. پنجره طول موج ایده‌آل برای درمان نوری nm 1100-700 است که در آن میرایی شدت نور به‌وسیله‌ی بافت‌های بدن و خون اندک بوده و امکان رسیدن نور به بافت‌های عمیق‌تر وجود دارد. در اغلب موارد از لیزر nm808 برای کاربرد‌های پزشکی استفاده می‌شود. فرایندی که منجر به تولید حرارت می‌گردد بر حسب ماده فعال به کار رفته، ممکن است رزونانس پلاسمون سطح و یا جذب نور باشد[8، 7].

طراحی مناسب ساختار گونه جاذب، کلید اصلی موفقیت در تولید حرارت کافی است. به عنوان مثال دمای نانومیله‌های طلا[viii] با طول nm35 و قطر nm3/9، با جذب نور لیرز دیودی nm808، در دو دقیقه اول تا °C56 و در هشت دقیقه تا °C69 افزایش می‌یابد[11-9].

به منظور افزایش کارایی سیستم و تولید حرارت مناسب در مدت زمان مناسب تابش نور، ساختار‌های متفاوتی به کار رفته‌اند. گزارش‌ها نشان می‌دهند که استفاده از نانوسیم‌های سیلیکا به عنوان پایه و اتصال نانو‌ذرات طلا بر روی سطح آن‌ها سبب افزایش سریع دمای سیستم در معرض تابش لیرز می‌شود. این پدیده ناشی از جذب همزمان نانوذرات طلا و نانوسیم‌های سیلیکا است[10]. به کار بردن ساختار‌های هسته-پوسته[ix] نقره- طلا علاوه‌بر ایجاد حرارت قابل توجه در اثر رزونانس پلاسمون سطحی طلا، نشر فلورسانس شدیدی دارد که می‌توان از آن برای تشخیص بافت تومور استفاده نمود[11]. در یک مطالعه نانوقفس‌های طلا با رزونانس پلاسمون در محدوده nm800 طراحی و سنتز شده‌اند. این ساختار‌ها علاوه‌بر کارایی بالا در درمان فوتوترمال، ظرفیت قابل توجهی برای حمل دارو نشان می‌دهند[7]. در مطالعات اخیر از گرافن به عنوان ماده جاذب نور و تولید‌کننده حرارت استفاده شده‌است. هر چند گروه‌های عاملی موجود در سطح گرافن باعث سمیت آن می‌شود، اما ‌پوشش‌دهی مناسب سبب افزایش زیست سازگاری آن شده و سمیت گرافن را تا حد مطلوبی کاهش می‌دهد. اندازه و شیمی سطح صفحات گرافن نقش مهمی در کارایی آن‌ها به عنوان مواد جاذب نور بازی می‌کند. گرافن اکسید، جذبی را در محدوده مادون قرمز نزدیک دارد که دمای آن را تا °C41 افزایش می‌دهد. در مقابل، گرافن اکسید کاهش یافته با هیدرازین هیدارت جذب بسیار موثرتری را در معرض لیزر دیودی nm808 نشان می‌دهد؛ به گونه‌ای که دمای آن تا °C48 افزایش یافته و بافت تومور رابه کلی تخریب می‌کند. بررسی درون تنی نشان می‌دهد که در موش‌های درمان شده به این روش، حتی پس از 100 روز از درمان نیز رشد مجددی از بافت سرطانی رخ نمی‌دهد. بنابراین ساختار‌های گرافنی به دلیل ظرفیت بالای حمل دارو و کارایی بالا در درمان فوتوترمال می‌توانند به عنوان سیستم‌های نوین در درمان سرطان با ساختار‌های بر پایه طلا رقابت نمایند[13، 12].

گروه دیگری از ترکیبات نیز برای درمان فوتوترمال قابل استفاده‌اند. نانوذرات کریستالی محتوی لانتانید‌ها قادرند در اثر تحریک با نور مادون قرمز نزدیک، با طول موج‌های کوتاه‌تر تابش کنند. نانوذرات با ساختار چند لایه‌ای مانندY/Fe/Au  قادرند از طریق لایه طلا، نور را با طول موج nm808 جذب کرده و تولید حرارت نمایند. به علاوه همان‌طور که در شکل 1 دیده می‌شود، به دلیل وجود آهن می‌توان از یک مگنت در نزدیکی بافت تومور برای هدایت مغناطیسی ذرات به سمت بافت هدف استفاده کرد. زیست سازگاری چنین ساختار‌هایی هنوز مورد مطالعه است[14].

 

2-1-2-هایپرترمیای مغناطیسی
هایپرترمیای مغناطیسی بر پایه استفاده از ذرات مغناطیسی است که تحت میدان، حرارت تولید می‌کنند. به کار بردن ذرات مغناطیسی برای‌ هایپرترمیا، دارای مزایایی است که از جمله می‌توان به این موارد اشاره کرد: امکان گرم کردن کنترل شده بافت‌های داخلی، حداقل آسیب به بافت‌های سالم، عبور از سد خونی- مغزی و امکان استفاده همزمان برای دارورسانی[4].

بیشترین ترکیبات به کار رفته برای‌ هایپرترمیای مغناطیسی، ذرات اکسید آهن هستند که از میان آن‌ها Fe3O4 و g-FeO3 به دلیل خاصیت سوپرپارا مغناطیسی، جذب اندک پروتئین روی سطح، غیر سمی ‌بودن و زیست سازگاری برای کاربردهای بیولوژیکی مناسب‌ترند. به علاوه ذرات [x]SPION سبب افزایش وضوح در تصاویر MRI[xi] می‌شوند که به لحاظ تشخیصی ارزشمند است. سوپرپارامغناطیس بودن ذرات این مزیت را دارد که در غیاب میدان مغناطیسی فاقد مغناطش بوده و متحمل انباشتگی[xii] کمتری می‌شوند. قابل ذکر است که استفاده از نانو‌ذرات آهن فلزی، سمیت قابل توجهی را در مقایسه با ذرات اکسیدی ایجاد می‌کند. برای افزایش زیست سازگاری ذرات اکسیدی، یک روش متداول، ‌پوشش‌دهی آن‌ها با پلی اتیلن گلیکول به همراه سیتریک اسید است که سبب آب دوست شدن سطح ذرات و کاهش تخریب آنزیمی آن‌ها شده و مدت ماندن ذرات را درون بدن افزایش می‌دهد. ژلاتین نیز یک کاندید مناسب برای ‌پوشش‌دهی ذرات است. به خصوص با داشتن گروه‌های عاملی متفاوت امکان اتصال ذرات را به دارو‌ها و یا آنتی ژن‌های مختلف فراهم می‌نماید[19-15].‌ پوشش‌دهی نانوذرات اکسید آهن با مولکول‌های قند[xiii] نیز مطالعه شده‌است. اتصال نانوذرات و مولکول‌های قند به صورت کووالانسی بوده و به واسطه گروه‌های فسفات صورت می‌گیرد. این ساختار کاملاً زیست سازگار بوده و برای ذرات کوچکتر از nm35، خاصیت سوپرپارا مغناطیسی دیده می‌شود. با توجه به میزان حرارت تولید شده تحت میدان، ذرات nm14 و nm35 مناسب‌ترین گزینه‌ها برای‌هایپرترمیا از طریق این ترکیبات هستند[20].

از آن جا که خصوصیات مغناطیسی ذرات به اندازه، شکل و میکروساختار آن‌ها وابسته است، اندازه ذرات نیز یک پارامتر مهم به شمار می‌رود. ذرات بزرگتر از nm100 به‌وسیله‌ی بافت‌های کبد و طحال فیلتر شده و سیستم ایمنی سریع‌تر علیه آن‌ها اقدام می‌کند؛ توزیع اندازه ذرات نیز اثر گذار است. برای ایجاد حرارت یکنواخت لازم است نانوذرات به لحاظ اندازه و شکل، توزیع بسیار باریکی داشته باشند[15].

ترکیبات متفاوتی از اکسید آهن مورد مطالعه قرار گرفته‌است. هیدروژل‌های مغناطیسی یکی از این ترکیبات به شمار می‌روند. این هیدروژل‌ها قادرند با تغییر دما آب جذب کرده و یا در دمای بالاتر آب جذب شده را رها کنند. از این خاصیت می‌توان برای دارورسانی در سیستم‌های کاشتنی[xiv] استفاده نمود. میزان حرارت تولید شده به‌وسیله‌ی این سیستم، به قدرت میدان اعمال شده و غلظت آهن در هیدروژل وابسته است[4، 21].

گروه دیگر ساختار‌های هسته-پوسته هستند. با استفاده از پوسته‌های فلزی متفاوت می‌توان خصوصیات مغناطیسی اکسید آهن را تغییر داد. به عنوان مثال ذرات پوشیده شده با لایه نازکی (به ضخامت 2 لایه اتمی) از طلا، در معرض میدان سریع‌تر گرم می‌شوند. به علاوه پوسته طلا سبب افزایش 5-4 برابری حرارت تولید شده از نانوذرات اکسید آهن می‌شود. میزان گرمای تولید شده از این ساختار به فرکانس میدان اعمال شده وابسته بوده و ماکزیمم دمای حاصل حدود °C49 است. به نظر می‌رسد آنیزوتروپی ساختار حاصل بر گرمای آزاد شده اثرگذار باشد[22، 4]. علاوه‌بر پوسته‌های فلزی، پوسته‌های کامپوزیتی نیز موردمطالعه قرار گرفته‌اند. یکی از این ترکیبات کربید آهن است که به عنوان ساختار با مغناطش قابل تنظیم مطرح می‌شود. ساختار‌های هسته-پوسته آهن-کربید آهن، مغناطشی در حد آهن توده[xv] داشته و پایداری بهتری را درمقایسه با دیگر ساختار‌های آهن نشان می‌دهند[23].

هر چند استفاده از اکسید آهن برای‌هایپرترمیا بسیار متداول است، اما کنترل دقیق دما در این شرایط کار بسیار مشکلی بوده و منوط به کنترل دقیق همه پارامتر‌هاست. بنابراین اخیراً حوزه جدیدی موسوم به‌هایپرترمیای خودکنترلی[xvi] مورد توجه قرار گرفته‌است. برای ایجاد هایپرترمیای خود کنترلی از ذراتی استفاده می‌شود که دمای کوری[xvii] آن‌ها در حد ماکزیمم دمای مورد نیاز برای درمان است. دو روش برای تنظیم دمای کوری ذرات وجود دارد: 1- استفاده از آلیاژی‌های محتوی مواد مغناطیسی و غیر مغناطیسی 2- به کار بردن ساختار‌های هسته-پوسته که در آن‌ها هسته شامل چند اکسید مغناطیسی متفاوت است. اغلب ترکیبات مطالعه شده آلیاژهای فلزی هستند که می‌توان به FePt و NiPd و  NiCuبا دمای کوری در حدود °C45 اشاره نمود[4].

 

2-2- درمان پویای نوری[xviii] (PDT)
PDT روشی است که در آن یک ماده حساس نوری[xix] با قرار گرفتن در معرض تابش، فعال شده و اکسیژن یکتایی تولید می‌کند. گونه فعال تولید شده نهایتاً سبب مرگ سلول‌ها خواهد شد[24]. سه مکانیزم اصلی برای تخریب تومور عنوان می‌شود که عبارتند از سمیت مستقیم سلولی، آسیب عروقی و واکنش‌های ایمنی. در سمیت مستقیم سلولی، گونه‌های سمی ‌با طول عمر کوتاه تولید و در فاصله کوتاهی سبب مرگ سلول‌ها می‌شوند. در مکانیزم آسیب عروقی، عوامل ضد رگ‌سازی تولید می‌شوند که با جلوگیری از تولید رگ‌های جدید در بافت تومور، خون رسانی به بافت را مختل کرده و مانع رشد تومور می‌گردد. روش PDT برخلاف شیمی‌درمانی و پرتودرمانی، تأثیر قابل توجهی بر سیستم ایمنی بدن دارد و از طریق تحریک میانجی‌های سیستم ایمنی، سبب تقویت واکنش‌های سیستم ایمنی بدن بیمار در مقابل تومور می‌شود[27-25]. در روش PDT، به دلیل تابش اختصاصی لیزر به ناحیه تحت درمان، گونه‌های حساس نوری در سایر بافت‌ها غیر‌فعال بوده و درمان به صورت اختصاصی خواهد بود[1].

پروفیرین‌ها[xx]، کلرین‌ها[xxi]، و باکتریوکلرین‌ها[xxii] از جمله مواد حساس نوری متداول‌اند[28]. اغلب برای تحریک مواد حساس نوری از لیزر با طول موج nm808 استفاده می‌شود که بافت‌های بدن نسبت به آن شفاف هستند. مقدار ماده حساس به نور و زمان قرار گرفتن در معرض تابش، دو پارامتر کلیدی برای کنترل میزان اکسیژن یکتایی تولید شده و کارایی روش هستند. چنانچه مواد حساس نوری به کار رفته، هنگام آسایش دارای نشر فلورسانس باشند، می‌توان برای تصویر‌برداری همزمان از ناحیه در حال درمان، از آن بهره جست[24]. از این ترکیبات عمدتاً برای پاک‌سازی بستر جراحی استفاده می‌شود[1].

 مطالعات زیادی در زمینه بهبود این روش درمانی صورت گرفته‌است. نانوذرات متخلخل سیلیکا کارایی قابل توجهی را در PDT از طریق افزایش حلالیت، پایداری ترکیبات حساس نوری، و تجمع[xxiii] دارو در بافت تومور، نشان می‌دهند. علت این امر زیست سازگاری و ظرفیت بالای حمل دارو در ساختار‌های سیلیکا است[24]. اتصال ماده حساس نوری به پروتئین‌هایی از قبیل آلبومین، تجمع آن‌ها را در بافت‌هایی مانند سینه، تخمدان و رحم افزایش می‌دهد که می‌تواند برای درمان سرطان در این نواحی با کارایی بالاتر مورد استفاده قرار گیرد. در حالت عدم اتصال، این ترکیبات به سرعت به‌وسیله‌ی کلیه‌ها و روده دفع می‌گردند[29]. از [xxiv]PUNs به عنوان مواد جاذب نور زیر قرمز، برای گونه‌های حساس به نور استفاده می‌شود که در طول موج‌های کوتاه‌تر تحریک می‌گردند. PUNs نور را در محدوده‌ای که بدن به آن شفاف است، جذب کرده و آن را در ناحیه مرئی نشر می‌کنند. یکی از این نانوذرات NaYF4: Yb3+Er3+ است[8]. علی رغم همه مزایا مشکل عمده این روش درمانی مقاوم شدن سلول‌ها نسبت به آن است[27].

 

3-تلفیق روش‌های درمانی
در دهه اخیر، ترکیب روش‌های متفاوت در درمان سرطان مورد توجه ویژه قرار گرفته‌است. نتایج حاصل از این مطالعات، نوید بخش دست‌یابی به نسل جدیدی از دارو‌های ضد سرطانی است که در مقایسه با دارو‌های متداول، از کارایی بالاتر و عوارض جانبی کمتری برخوردارند. لازم به ذکر است که این حوزه پژوهش‌هایی بسیار جدید را در بر می‌گیرد و تاکنون هیج داروی ترکیبی تأیید شده‌ای از طرف FDA[xxv] تجاری نشده‌است.

 

3-1-تلفیق شیمی‌درمانی با‌ هایپرترمیای مغناطیسی
کارایی اکثر دارو‌های شیمی‌درمانی با افزایش دما تا °C43-41 بهبود می‌یابد. این مسئله به خصوص در مورد دارویی‌هایی که حاوی گروه‌های آلکیلی و معرف‌های پلاتینی هستند، صدق می‌کند. این دارو‌ها با افزایش دما از °C37 تا °C40، بهبود فعالیتی را به صورت خطی نشان می‌دهند[30، 6]. بهبود فعالیت دارو‌ها از طریق چند مکانیزم قابل توضیح است:

1-    افزایش تجمع دارو در بافت تومور به دلیل افزایش جریان خون و افزایش نفوذپذیری سلول‌های دیواره مویرگ‌ها

2-    تسریع رهاسازی دارو در سیستم‌های حساس به دما

3-   بهبود کارایی دارو‌ها در اثر افزایش میزان اکسیژن رسانی به سلول‌های سرطانی در اثر‌هایپرترمیا- سلول‌های سرطانی در اثر کمبود اکسیژن، مقاومتی را در برابر اکثر دارو‌ها از خود نشان می‌دهند.

4-    افزایش تخریب DNA

5-    کاهش ترمیم DNA

6-    افزایش آسیب رسانی به غشاء

7-    کاهش مسمویت زادیی اکسیژن رادیکالی[6، 30، 31، 32]

ترکیب شیمی‌درمانی و‌هایپرترمیا به دو صورت امکان‌پذیر است (شکل 2) : در روش اول مولکول‌های دارو از طریق پیوند شیمیایی به سطح نانوذره متصل می‌شوند. در این حالت پیوند حساس به دما بوده و تولید حرارت در اثر فرایند ‌هایپرترمیا، منجر به شکستن پیوند و رها‌سازی دارو می‌شود. در روش دوم نانوذره و دارو درون یک غشای پلیمری حساس به دما محصور می‌شوند. گرمای ایجاد شده در اثراعمال میدان مغناطیسی سبب ترک خوردن غشای پلیمری شده و دارو رها می‌شود[4].

به منظور ترکیب ‌هایپرترمیا و شیمی‌درمانی چندین ساختار متفاوت طراحی و مورد استفاده قرار گرفته‌است. هیدروژل‌های مغناطیسی بر پایه پلی اتیلن گلیگول به عنوان ساختار‌های کاشتنی در بدن بیمار به کار می‌روند. این ترکیبات حساس به دما بوده و در صورت بارگیری دارو، می‌توان رهاسازی دارو را با اعمال و قطع میدان مغناطیسی کنترل نمود[4، 21]. پلی‌پپتید‌های شبه‌الاستین[xxvi] حساس به دما بوده و در درمان سرطان به کار می‌روند. دمای گذار این ساختار‌ها نزدیک به °C43 است. بنابراین تحت گرمای ایجاد شده در اثر ‌هایپرترمیا، قادرند دارو را با غلظت بیشتری در بافت تومور رها کنند، در حالی که رها‌سازی دارو در قسمت‌های دیگر بسیار اندک است. این امر سبب افزایش کارایی و کاهش عوارض جانبی دارو می‌شود[31].

در یک مطالعه روش‌های‌ هایپرترمیا، زیست درمانی[xxvii] و شیمی‌درمانی به صورت همزمان به کار گرفته شده‌اند. ذرات اکسید آهن، مولکول‌های دارو، و عامل زیست درمانی همه به نانوذرات پلی اتیلن گلیکول متصل می‌شوند. نتایج نشان می‌دهد که کارایی روش در درمان سرطان در حالت ترکیب سه روش درمانی در مقایسه با ترکیب دو به دوی آن‌ها بهبود قابل توجهی دارد. زیرا گرمای تولید شده از فرایند‌ هایپرترمیا سبب افزایش سرعت رهاسازی دارو در بافت تومور شده و حساسیت سلول‌ها را نسبت به دارو افزایش می‌دهد[32].

 

3-2-تلفیق پرتودرمانی با ‌هایپرترمیای مغناطیسی
ترکیب فرایند‌های‌ هایپرترمیا و پرتودرمانی کمتر مورد مطالعه قرار گرفته‌است و تنها معدود مقالاتی در این زمینه وجود دارد. همین مطالعات محدود نشان می‌دهند که ترکیب این دو روش درمانی، تأثیر آشکاری بر بهبود روند درمان دارد. در حالی که سرعت پاسخ سلول‌های سرطانی به پرتودرمانی تنها در حد 15% است، در اثر تلفیق با ‌هایپرترمیا سرعت پاسخ تا 50% افزایش می‌یابد. برخی از مطالعات تأییدکننده این مطلب است که سلول‌های قرار گرفته تحت فرایند‌ هایپرترمیا، حساسیت بیشتری را به پرتودرمانی نشان می‌دهند [4، 6، 30].

 

3-3-تلفیق پرتودرمانی با شیمی‌درمانی
مطالعات اندکی که در این زمینه صورت گرفته نشان می‌دهد که ترکیب این دو روش درمانی و اعمال همزمان آن‌ها به منظور درمان، کارایی درمان را تا حد قابل توجهی افزایش می‌دهد. برای ترکیب این دو روش از سیستم‌هایی استفاده می‌شود که حساس به تابش باشند. ساختار‌هایی که محتوی موادی مانند سلنیم باشند، قادرند تحت تابش پرتوی گاما داروی بارگیری شده[xxviii] را رها نمایند (شکل 3). به این ترتیب می‌توان اثر شیمی ‌و پرتودرمانی را به صورت همزمان اعمال نمود[33، 34].

 

3-4-تلفیق شیمی‌درمانی با درمان فوتوترمال
در درمان فوتوترمال، عمدتاً از نانوساختار‌های طلا استفاده می‌شود که معمولاً ظرفیت حمل داروی اندکی دارند. بنابراین برای تلفیق این روش با شیمی‌درمانی نیاز به طراحی و استفاده از ساختارهایی با ظرفیت بالاتر است. به عنوان مثال همان گونه که در شکل 4 قابل مشاهده است، در یک مطالعه از نانوساختار‌های هسته-پوسته‌ای استفاده شده‌ که در آن‌ها هسته از اکسید آهن تشکیل شده‌است. پوسته شامل سیلیکای متخلخلی است که نانومیله‌های طلا روی آن قرار گرفته‌اند. نانومیله‌های طلا برای درمان فوتوترمال به کار می‌روند. هسته مغناطیسی نیز سبب افزایش وضوح در تصاویر MRI خواهد بود. به‌علاوه ساختار متخلخل سیلیکا این امکان را فراهم می‌کند که مقدار قابل توجهی از داروی شیمیایی درون ساختار به دام افتد. اتصال دارو به سطح سیلیکا از طریق بر هم کنش‌های الکترواستاتیکی صورت می‌گیرد. دارو در بافت سرطانی که دارای pH اسیدی است رها می‌شود. در اثر فرایند فوتوترمال نیز دما تا °C50 بالا رفته و مرگ کامل سلول‌ها را سبب می‌شود. میزان افزایش دما از طریق شدت لیزر قابل کنترل است[35].

ساختار‌های مبتنی بر گرافن اخیراً به دلیل بازدهی بالا در جذب تابش‌های مادون قرمز نزدیک و تولید حرارت، برای درمان فوتوترمال مورد توجه زیادی قرار گرفته‌اند. اکسید گرافن بیش از 200% وزن خود، ظرفیت حمل دارو دارد و بنابراین یک ساختار ایده‌آل برای ترکیب روش‌های فوتوترمال و شیمی‌درمانی به شمار می‌رود. گرافن پوشیده شده با پلی اتیلن گلیکول زیست سازگاری خوبی داشته و حتی در غلظت‌های بالا و در حد mg/ml100 نیز تنها سبب مرگ 5% سلول‌ها می‌گردد. نتایج حاصل از تلفیق دو روش در فاز برون تنی نشان دهنده کاهش مؤثر حجم تومور است. استفاده از گرافن کاهش یافته، تجمع دارو را در بافت تومور 8-7 برابر افزایش می‌دهد که کارایی شیمی‌درمانی را به شکل قابل توجهی بهبود می‌بخشد[12، 13].

 

3-5-تلفیق شیمی‌درمانی با درمان پویایی نوری
تلفیق دو روش شیمی‌درمانی و درمان پویایی نوری کمتر مورد مطالعه قرار گرفته‌است. یک علت این امر آن است که هر دو ترکیب برای انتقال به بافت هدف نیازمند یک ترکیب حامل هستند. بنابراین ترکیب حامل به کار رفته باید دارای ظرفیت بالایی باشد تا بتواند مقدار مؤثری از هر دو گونه را بارگیری نماید. یکی از این ترکیبات، سیلیکاست. نانوساختار‌های بر پایه سیلیکا به دلیل ظرفیت قابل توجه حمل دارو و کارایی بالا در فرایند فوتو دینامیک، برای این منظور به کار گرفته شده‌اند. با توجه به حلالیت اندک اغلب دارو‌های شیمی‌درمانی و مواد حساس نوری، استفاده از ترکیبات سیلیکونی سبب افزایش حلالیت و پایداری ترکیبات دارویی شده و تجمع آن‌ها را در بافت تومور بهبود می‌بخشد. سنتز یک ساختار توخالی از سیلیکای زیست سازگار، ظرفیت آن را برای حمل دارو به شدت افزایش می‌دهد. چنین ساختاری قادر خواهد بود در دو لایه مجزا از هم داروی شیمی‌درمانی و ماده حساس نوری را بارگیری نماید. برای ساختار‌های سیلیکا، رهاسازی دارو وابسته به زمان و pH است و در pH‌ های اسیدی، سرعت رهاسازی دارو بیشتر خواهد بود. استفاده از این ساختار و ترکیب دو روش شیمی‌درمانی و پویایی نوری، در مقایسه با اعمال هر یک از روش‌ها به صورت مجزا، بهبودی را در نتایج نشان می‌دهد. پارامتر‌های اثر گذار بر کارایی درمان عبارتند از مقدار داروی حساس به نور، مقدار داروی شیمی‌درمانی، و زمان قرار‌گیری در معرض تابش[24].

 

3-6-تلفیق درمان فوتو‌ترمال با درمان پویایی نوری
در راستای تلفیق روش‌های متفاوت درمانی، ترکیب روش‌های فوتو‌ترمال و پویایی نوری نیز به دلیل نوع تحریک یکسان، به خصوص در سال‌های اخیر، مورد توجه قرار گرفته‌است. استفاده از نانوذرات و نانومیله‌های طلا برای ترکیب دو روش مطالعه شده‌است. در این ساختار نانوذرات طلا به عنوان حامل‌های ماده حساس نوری، و نانومیله‌های طلا به عنوان ساختار‌های ایجاد‌کننده فرایند فوتو‌ترمال به کار رفته‌اند. نانوذرات طلای محتوی مواد حساس نوری به سطح نانومیله‌های طلا متصل می‌شوند. میزان واجذبی از این سیستم بسیار اندک است. با تابش لیزر، رزونانس پلاسمون سطحی نانومیله‌های طلا سبب تولید حرارت شده و ماده حساس نوری نیز اکسیژن یکتایی تولید می‌کند. نتایج نشان دهنده این مطلب است که با افزایش دما، میزان اکسیژن یکتایی تولید شده بیشتر شده و کارایی درمان افزایش می‌یابد. اما چنانچه دما از یک حد خاص بالاتر رود، ماده حساس نوری تخریب خواهد شد. به علاوه با توجه به اندازه ذرات طلا، نشر فلورسانس ساختار نیز بهبود می‌یابد که دارای ارزش تشخیصی است[9]. ساختار‌های دیگری از طلا مانند نانوقفس[xxix]‌های طلا، آغشته به ماده حساس نوری نیز برای این منظور به کار رفته‌اند. نتایج به‌دست آمده نشان دهنده کاهش نشر فلورسانس و افزایش سرعت تولید اکسیژن یکتایی از طریق واکنش نوری در اثر افزایش دما از طریق فرایند فوتوترمال است[7].

اکسید گرافن نیز به دلیل ظرفیت بالای حمل مواد و کارایی مناسب در فرایند فوتوترمال برای تلفیق دو روش مورد آزمون قرار گرفته‌است. اتصال ماده حساس نوری به گرافن، از طریق برهمکنش‌های p-p صورت می‌گیرد. استفاده از دمای میانی و تا حد °C43 به کمک نانوذرات گرافن، سبب کارایی دو چندان روش در مرگ سلول‌های بیمار می‌شود. مطالعات برون‌تنی نشان می‌دهد که میزان ماده حساس نوری تجمع کرده در بافت سرطانی در حالت تلفیق دو روش، بیشتر از زمانی است که ماده به صورت آزاد وارد محیط می‌گردد. این پدیده از طریق افزایش نفوذ پذیری غشای سلول‌ها در اثر اعمال حرارت، قابل توجیه است. بنابراین تلفیق دو روش فوق می‌تواند کارایی درمان را تا حد اثر بخشی ارتقا دهد[36].

 

4- نتیجه‌گیری

درمان مؤثر سرطان با کمترین عوارض جانبی، یکی از چالش‌های علوم پزشکی و داروسازی به شمار می‌رود. در دهه اخیر ورود فناوری نانو به حوزه‌های درمانی امید بخش تولید گروه جدیدی از داروهای ضد سرطان است که قابلیت‌های تشخیصی و درمانی را به صورت همزمان ارائه می‌نمایند. این ساختارها هم به عنوان حامل‌های دارویی و هم به عنوان مواد فعال نوری و حرارتی جایگاه ویژه‌ای در درمان سرطان یافته‌اند.. در سال‌های اخیر تلاش شده‌است تا با تولید نانوساختار‌های هیبریدی از قابلیت‌های چندین نانوساختار در کنار یکدیگر بهره جست. در مقاله حاضر به برخی از این ترکیبات و قابلیت‌های آن‌ها مختصراً اشاره شد. لازم به ذکر است که میزان کارایی هریک از نانوساختار‌های سنتز شده در حوزه درمانی پیش از هر چیز، به میزان زیست سازگاری آن ساختار وابسته است؛ به گونه‌ای که پس از تأمین زیست سازگاری، طراحی مناسب نانوساختار کلید موفقیت در درمان مؤثر سرطان خواهد بود.

 

5- منابع


[1] T. W. Liu, Bioconjugate Chem., 22 (2011) 1021–1030.

[2] B.Kateb, NeuroImage, 54 (2011) 106–S124.

[3] L.Beqa, ACS Appl. Mater. Interfaces, 3 (2011) 3316–3324.

[4] C. Kumar,Advanced Drug Delivery Reviews, 63 (2011) 789–808.

[5]T. Lin,ActaBiomaterialia, 8 (2012) 2704–2711.

[6] R. D. Issels, European Journal of Cancer, 44 (2008) 2546-2554.

[7] L. Gao, ACS Nano, 6 (2012) 8030-8040.

[8]P. Zhang, J. AM. CHEM. SOC.,129 (2007) 26-4527.

[9]W.Kuo, Biomaterials, 33 (2012) 3270-3278.

[10]Y.Su, Nano Lett., 12 (2012) 1845−1850.

[11]K. Hu, J. Am. Chem. Soc., 131 (2009) 14186–14187.

[12]K. Yang, Biomaterials, 33 (2012) 2206-2214.

[13] W. Zhan, Biomaterials, 32 (2011) 8555-8561.

[14]L. Cheng, Biomaterials, 33 (2012) 2215-2222.

[15] S. Laurent, Advances in Colloid and Interface Science, 166 (2011) 8–23.

[16] E. Cheraghipour, Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 328 (2013) 91–95.

[17] G.Béalle, Langmuir, 28 (2012) 11834−11842.

[18]J. Chomoucka, Pharmacological Research, 62 (2010) 144–149.

[19] J. Kwon, Progress in Polymer Science, 36 (2011) 168–189.

[20] L. Lartigue, J. Am. Chem. Soc., 133 (2011) 10459–10472.

[21] S.Meenach, ActaBiomaterialia, 6 (2010) 1039–1046.

[22] F. Mohammad, J. Phys. Chem. C, 114 (2010) 19194–19201.

[23]A.Meffre,Nano Lett.,12 (2012) 4722−4728.

[24] T. Wang, ACS Appl. Mater. Interfaces, 3 (2011) 2479–2486.

[25] H.S. Nalwa, American Scientific publishers, 2007, ISBN-10: 1588830713.

[26]Z. Huang, Technology in Cancer Research and Treatment, 7 (2008) 309–320.

[27] L.MillaSanabria, Biochimica et BiophysicaActa,1835 (2013) 36–45.

[28] J.F. Lovell, Chemical Review, 110 (2010) 2839–2857.

[29] A. Ozgur, International Journal of Pharmaceutics, 422 (2012) 472– 478.

[30]S. D. Moon, Lung cancer, 71 (2011) 338–343.

[31]Z. Al-Ahmady, ACS Nano, 10 (2012) 9335-9346.

[32]Y. Mi, Biomaterials, 33 (2012) 7519-7529.

[33]T. Lammers, Journal of Controlled Release, 161 (2012) 175–187.

[34] N. Ma, Langmuir, 27 (2011) 5874–5878.

[35]M. Ma, Biomaterials, 33 (2012) 989-998.

[36] B. Tian, ACS Nano, 9 (2011) 7000-7009.

 

مقالات آموزشی مرتبط