1
ستاد ویژه توسعه فناوری نانو Iran Nanotechnology Initiative Council بستن
  • ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

  • بانک اطلاعات شاخص های فناوری نانو

  • سایت جشنواره فناوری نانو

  • سیستم جامع آموزش فناوری نانو

  • شبکه آزمایشگاهی فناوری نانو

  • موسسه خدمات فناوری تا بازار

  • کمیته استانداردسازی فناوری نانو

  • پایگاه اشتغال فناوری نانو

  • کمیته نانو فناوری وزارت بهداشت

  • جشنواره برترین ها

  • مجمع بین المللی اقتصاد نانو

  • اکو نانو

  • پایگاه اطلاع رسانی محصولات فناوری نانو ایران

  • شبکه ایمنی نانو

  • همایش ایمنی در نانو

  • گالری چند رسانه ای نانو

  • تجهیزات فناوری نانو

  • صنعت و بازار

  • باشگاه نانو

نانودرمانی در اتحادیه ی اروپا: بررسی وضعیت موجود و مسیرهای آتی

افراد مقاله : ‌ مترجم - عبدل محمدی , مترجم - حسین شکی

موضوع : سیاستگذاری و ارزیابی کلمات کلیدی : فناوری‌نانو - دارو - محصولات ایرانی نانو - اتحادیه اروپا ‏ تاریخ مقاله : 1396/02/05 تعداد بازدید : 569

تصور بر این است که استفاده از فناوری نانو در حوزه های دارورسانی و درمان تأثیر زیادی بر سلامت عمومی خواهد داشت. قابلیت روش های نانودرمانی در فراهم کردن سامانه دارورسانی هدفمند، افزایش حلالیت دارو، افزایش نیمه‌عمر دارو، ارتقای شاخص درمانگری دارو و کاهش ایمنی زایی دارو پتانسیل ایجاد یک تغییر اساسی و بنیادین را ایجاد کرده است. در این مقاله، روش‌های درمانی بر پایه‌ی لیپوزوم، نانوبلور، ویروزوم، درمانگری پلیمر، نانوامولسیون و نانوذرات مرور می شود که از موفق‌ترین و تجاری‌ترین گروه ها در حوزه‌ی نانودارو هستند. ما مسیر‌های نظارتی و آغازگری را با تلاش برای کسب اطمینان از استفاده ی بالینی ایمن و به موقع از روش های نانودرمانی نوظهور و تشخیص مزایای مراقبت سلامت مورد بحث قرار می‌دهیم. انتظار می‌رود که روندهای در حال ظهور این مفهوم را که نانو می‌تواند تأثیرات بزرگی در جهت منافع بیمار، گزینه های درمان و اقتصاد اروپا داشته باشد تأیید کند.

 

 

1- مقدمه
نانوپزشکی، استفاده از فناوری نانو در علم پزشکی است و تصور بر این است که تأثیر زیادی بر سلامت عمومی خواهد داشت (جدول 1). نانوپزشکی از ابزارهای در اندازه‌ی نانو برای تشخیص، پیشگیری و درمان بیماری‌ها استفاده می‌کند و شامل چندین حوزه‌ی کاربردی مجزا، نظیر دارورسانی، دارو‌ها، روش‌های درمانی، تصویربرداری از محیط زنده، تشخیص‌های آزمایشگاهی، مواد زیستی و کاشتنی‌های فعال،[1] می‌شود. در طی دو دهه‌ی گذشته، پیشرفت‌های چشم‌گیری در حوزه‌ی نانوپزشکی صورت گرفته، که منجر به تولید فرآورده‌های متعددی از جمله عناصر درمانی و تصویربرداری شده است، که مداخله‌ی‌های تشخیصی و درمانی مؤثر‌تر و کم ضررتری را امکان‌پذیر کرده‌است. رویکرد میان رشته‌ای موجب توسعه مقدمات خلاقانه‌ی نانوپزشکی شد، که دارای پتانسیل‌های تشخیصی و درمانی بوده و اعتقاد بر این است که پتانسیل کافی را برای توانمند کردن درمان‌های نانوپزشکی شخصی‌شده دارد. استفاده‌ی عمده از فناوری نانو در حوزه‌ی مواد زیستی شامل کاشتنی‌های بافت‌ سخت، مواد جایگزین استخوان، احیا کننده‌های دندانی، کاشتنی‌های بافت نرم و مواد آنتی‌بیوتیکی است.
روند پیشرفت در نانوپزشکی به طور مشخصی به‌وسیله‌ی شرکت‌های زایشی[2] و بنگاه‌های کوچک و متوسط (SMEها) جریان می‌یابد، جایی که در شرکت‌ها و مؤسسات بزرگ، پیشرفت و پژوهش‌های مبتنی بر نانو اهمیت زیادی ندارد. طبق برخی اطلاعات جامع و فراگیر قدیمی مربوط به سال 2005، صنعت نانوپزشکی اروپا شامل 92 شرکت زایشی (44درصد)، 67 SMEها (32درصد) و 41 شرکت وسایل پزشکی و داروسازی بزرگ (21درصد) بوده است. 41 شرکت بزرگ داروسازی یا وسایل پزشکی فقط پروژه‌های خصوصی نانوپزشکی را انجام می‌دهند یا محصولات نانویی اختصاصی دارند، یعنی اینکه فناوری نانو در حال حاضر جزو فعالیت تجاری شرکت‌های زیادی نیست. به نظر می‌رسد که شرکت‌های داروسازی، با سرمایه گذاری‌های عمده در نانوپزشکی، تا زمانی که فناوری نانو پتانسیل‌های خیلی مؤثر خود را نشان دهد منتظر خواهند ماند. افزون بر این، بیشتر شرکت‌های درگیر در نانوپزشکی (56درصد) محصولاتی مرتبط با دارورسانی و درمان تولید می‌کنند. این امر در راستای میزان بالای انتشار در حوزه‌ی نانوپزشکی (76درصد) بوده و سهم این محصولات در کل بازار نانوپزشکی 80درصد است. بنابراین، این مقاله مروری بر محصولات نانوپزشکی در ارتباط با حوزه‌ی دارورسانی و درمان، یعنی نانودرمانی، تمرکز دارد.

در توسعه‌ی روش‌های نانودرمانی، از ابزار نانوفناورانه برای افزایش حلالیت دارو (مثل میسل‌ها و نانوبلورها)، هدایت دارو‌ها به مقصد مورد نظر با دقت بالا (یعنی، هدف‌گیری داروئی)، کنترل رهاسازی دارو (مثل، نانوذرات و لیپوزوم‌ها) و افزایش عبور از سدهای زیستی (مثل میسل‌ها و ذرات نانو) استفاده می‌شود. هدف اصلی از ارتقای زیست دسترس‌پذیری دارو، فارماسیوتیکس، کارآمدی و ایمن بودن برای بهبود و ارتقا درمان بیماری‌هایی که در حال حاضر با حالت‌های متعارف قابل درمان نیستند، است. در این زمینه در خصوص موفقیت محصولات نانودرمانی، مسیر‌های نظارتی و تنظیم‌گری و پیشگامانی که تلاش می‌کنند تا اطمینان از دستاوردهای بالینی امن و به موقع حاصل شود، بحث می‌شود.

 

2- روش‌های نانودرمانی با پتانسیل بالای داروسازی و تجاری
کاربرد فناوری نانو در حوزه‌های دارورسانی و درمان، پتانسیل حرکتی انقلابی برای درمان بسیاری از بیماری‌ها را دارد. در دو دهه‌ی گذشته، چندین روش نانودرمانی برای درمان سرطان، کاهش درد و بیماری‌های عفونی تأیید شده‌است (جدول 2 و 3). درمان پیشرفته تنها از طریق طراحی عاقلانه روش‌های درمانی نانو، که منجر به توسعه‌ی پلتفرم‌های نانو در اندازه، شکل و ویژگی سطحی خاص که برای واکنش‌های زیستی و تأثیرات درمانی متعاقب ضروری هستند، حاصل می‌شود.

افزون بر این، برخی از ذرات نانو و ساختارهای مولکولی بدون دارو می‌توانند به عنوان ترکیبات دارویی فعال عمل کنند. در حال حاضر نامزدهای زیر به عنوان نمونه‌های کلینیکی انتخاب شده‌اند. ویواژل (استارفما، ملبورن، VIC، استرالیا)، ژله‌ی بر پایه‌ی درختسان‌ها که برای جلوگیری از عفونت ایدز طراحی شده است؛ نانوترم (مگفورس، برلین، آلمان)، مایع مغناطیسی بر پایه‌ی ذرات نانو که برای درمان موضعی تومورهای جامد استفاده می‌شود؛ و ذرات مغناطیسی نانو که در درمان‌ با سلول‌های بنیادی برای بیماری‌های قلبی استفاده می‌شود.

در اروپا، محصولات تجاری شده‌ی درمانی نانو شامل؛ بلورهای نانو، لیپوزوم‌ها، ویروزوم‌ها، امولسیون‌های نانو، کانژوگه‌های پلیمر-پروتئین، دارو‌های پلیمری، مجموعه‌های نانو و نانوذرات می‌شودکه در تصویر 2 و جداول 1 و 2 نشان داده شده‌است.

اغلب نانوداروهای موجود در بازار به صورت تزریقی تجویز می‌شوند. به دنبال این‌ها روش‌های نانودرمانی دیگری نیز که به صورت مصرف خوراکی  هستند، طراحی شده‌اند. علاوه‌بر این، انتظار می‌رود که تعداد زیادی از پژوهش‌های بالینی و پیش بالینی منجر به تأیید روش‌های نانودرمانی‌ای شود که برای مسیر‌های غیر تزریقی مثل، چشمی، ریوی، دماغی، پوستی و تناسلی ایجاد شده‌اند. انتخاب مسیر تحویل و متعاقباً سدی که باید از آن رد شد، در سامانه دارورسانی از اهمیتی ویژه برخوردار است.

در این زمینه، روش‌های نانودرمانی و فناوری‌های مربوط به آن، که دارای پتانسیل نانودرمانی و تجاری‌سازی بالایی هستند، مرور می‌شود. علاوه‌بر این، محصولات توسعه‌یافته‌ی موجود نیز ارزیابی می‌شود.

لیپوزوم ها
سامانه‌های دارورسانی لیپوزومی کره‌هایی در اندازه‌ی نانو هستند که از یک یا چند لیپید فشرده‌ی دولایه‌ای که‌ یک هسته‌ی آبی را احاطه کرده‌اند تشکیل شده‌اند. بنابراین، لیپوزوم‌ها می‌توانند به عنوان حامل‌های نانو هم برای داروهای آب دوست، که می‌توانند در هسته‌ی آبی محصور شوند و هم دارو‌های آبگریز، که می‌توانند در داخل غشای لیپیدی محصور شوند استفاده شوند. زمان گردش لیپوزوم‌ها می‌تواند با تغییر سطح به‌وسیله‌ی پلی‌اتیلن گلیکول (PEG) یا دیگر پلیمر‌ها افزایش یابد.

در استفاده‌های بالینی، لیپوزوم‌ها قدیمی‌ترین پلتفرم‌های نانودرمانی هستند. طی ساخت محصولات لیپوزومی برای تجویز‌های تزریقی، اندازه ذره، بار سطحی، ترکیبات غشا و سیالیت پارامتر‌های خیلی مهمی هستند که عملکرد لیپوزوم را در شرایط طبیعی و بدنی تعیین می‌کنند. نخستین فرمول‌بندی لیپوزومی داروی ضد سرطان، دوکسوروبیسین (doxorubicin)، در اوایل دهه‌ی 1990 عرضه شد، که شامل دوکسیل/کلیکس یا میوکت (Myocet®) می‌شد. دوکسیل Doxil®، فرمول لیپوزومی PEG دار دوکسوروبیسین است، که ابتدا برای درمان تومور بدخیم بافت پیوندی[3] مقاوم مورد تأیید بود، و در حال حاضر نیز در سرطان پستان و تخمدان مؤثر است. قرار دادن داروی ضد سرطان دوکسوروبیسین در یک حامل لیپوزومی موجب افزایش نیمه‌ی عمر آن و توزیع آن در بافت توموری می‌شود. علاوه‌بر این، فرمول‌بندی دوکسوروبیسین لیپوزومی در مقایسه با فرم آزاد آن سمیت قلبی کمتری دارد. در دانوکسوم (DaunoXome®) (Gilead Sciences Ltd, Co, Cork, Ireland)، دانوروبیسین برای کاهش آسیب حاد و تجمعی به قلب که در همه‌ی آنتراسایکلین‌ها شایع است در یک سامانه حامل لیپوزومی قرار داده شد. آمبیسام (AmBisome®) نیز که ساختار لیپوزومی دارد برای غلبه بر عوارض جانبی مرتبط با استفاده بالینی از آمفوتریسین B، مانند واکنش‌های مربوط به تزریق و آسیب‌های کلیوی که به دلیل استفاده‌ی مزمن ایجاد می‌شوند، تأیید شده است. لیپوزوم‌های حاوی آمفوتریسین-B، به دلیل اندازه کوچک و بار منفی خود، به‌وسیله‌ی سیستم رتیکولواندوتلیال ‌شناسایی نشده و برداشته نمی‌شوند. بنابراین، تنها یک دوز از فرمول لیپوزومی آمفوتریسین B غلظت حداکثر پلاسمایی بسیار بالاتر  و سطح زیر نمودار بالاتری در نمودار غلظت-زمان نسبت به آمفوتریسین B دئوکسی کولات معمول دارد. غلظت بافتی در بیمارانی که فرمول لیپوزومی آمفوتریسین B را دریافت می‌کنند، در کبد و طحال بالاترین بوده و در کلیه و ریه‌ها بسیار پایین‌تراست.

دپوسیت (DepoCyt®) شکل لیپوزومی سیتارابین موجود در بازار که برای درمان نئوپلاسم‌های مننژ است، از فناوری خاص لیپوزوم چند وزیکولی که تحت عنوان DepoFoam® شناخته می‌شود، استفاده کرده است. لیپوزوم‌های چند وزیکولی از چندین حفره آبی غیرتمرکزی در درون یک غشای دولایه لیپیدی با ظاهری فوم مانند تشکیل شده‌اند. این ساختار چند وزیکولی بسیار سازمان یافته از لیپوزوم‌ها، موجب افزایش کارآمدی درون‌گیری دارو در وزیکول و همچنین ثبات ساختاری قوی فراهم کرده، و موجب رها‌سازی پیوسته دارو می‌شود. تزریق نخاعی دپوسیت (DepoSit®) برای هدف قرار‌گیری مننژ، که باعث کاهش حضور سیستمی سیتارابین در بدن می‌شود، بسیار سودمند است. رهاسازی پیوسته سیتارابین باعث می‌شود تا دارو زمان طولانی‌تری در محیط حضور داشته و سطح حداکثری سیتارابین کمتری در مقایسه با مصرف استاندارد با عوامل سیتوتوکسیک داشته باشد.

استفاده از این دارو در مقایسه با تزریق درون نخاعی مکرر سیتارابین، که درون کپسول قرار نگرفته است، باعث کاهش مصرف از دوبار در هفته به یک بار در هر دو هفته شده است و احتمالاً نتیجه‌ی بهتری نیز خواهد داشت. یکی دیگر از فرمول‌بندی‌های دارویی که از فناوری دپو-فوم (Depo-Foam) بهره می‌برد، دپودور (DepoDur®) است، که یک شکل لیپوزومی مورفین با رهایش طولانی مدت می‌باشد، و به صورت اپیدورال تزریق شده و برای کاهش درد بعد از عمل‌های جراحی استفاده می‌شود. استفاده از دپودور مقدار مسکن مورد نیاز برای کنترل درد پس از عمل را کاهش می‌دهد. همچنین ممکن است که برای کنترل درد روزهای اول و دوم بعد از عمل در مقایسه با تزریق اپیدورال غیر لیپوزومی مورفین یا تزریق‌های درون رگی مسکن‌ها به صورت مؤثرتر و قوی تری عمل کند.

میپکت (Mepact®)، فرم لیپوزومی میفامورتید (تنظیم‌کننده‌ی سیستم ایمنی با اثرات ضد توموری به واسطه فعال شدن مونوسیت‌ها و ماکروفاژها)، در کودکان، نوجوانان و افراد بزرگسال برای درمان سرطان سطح بالای غیر متاستاز دهنده استخوان بعد از برداشتن کامل با عمل جراحی استفاده می‌شود. میپکت به صورت داخل وریدی تزریق می‌شود که همراه با آن چند روش شیمی درمانی بعد از عمل نیز انجام شده و به طور قابل توجهی موجب افزایش بقای بیماران جوان می‌شود. پس از تزریق لیپوزومی، دارو دقائقی بعد از پلاسما پاک شده و در ریه، کبد، طحال، حلق و بینی، و تیروئید جمع می‌شود. لیپوزوم‌ها به‌وسیله‌ی سلول‌های سیستم رتیکولواندوتلیال بلعیده می‌شوند. فرآروده‌های درمانی بر پایه‌ی لیپوزوم که به صورت تجاری در بازار اتحادیه‌ی اروپا در دسترس هستند در جدول-3 فهرست شده‌اند.

 

3- داروهای نانوبلور
حدود 40٪ از دارو‌های منتخب به صورت ضعیفی در آب حل می‌شوند، که مانع توسعه و کاربرد بالینی آنها می‌شود. یکی از راهبردها برای غلبه بر این محدودیت کاهش اندازه بلوری دارو تا اندازه‌های زیرمیکرونی، یعنی نانوسازی دارو است. این راهبرد شامل تولید دارو‌های نانوبلور به‌وسیله‌ی رسوب شیمیایی یا تجزیه است. داروهای نانوبلوری، بلور‌هایی در مقیاس نانو از عناصر اولیه هستند (تصویر2). بر اساس معادله‌ی نویز-ویتنی (Noyes-Whitney)، کاهش اندازه ذرات موجب افزایش سطح مؤثر در لایه انتشار و در نتیجه افزایش سرعت انحلال دارو می‌شود. این یکی از روش‌های اساسی افزایش زیست دسترس پذیری به صورت خوراکی داروهای آبگریز می‌شود. رایج‌ترین روش آماده‌سازی شامل آسیاب کردن محیط، همگن‌سازی فشار بالا و رسوب نانو است.آسیاب کردن از قدیمی‌ترین روش‌ها در تولید داروهای نانوبلور است. فروپاشی پودر دارو و تولید نانوذرات در نتیجه‌ی نیروهای قوی تولید شده به‌وسیله‌ی چرخش سریع محفظه آسیاب مجهز به فرز‌های مرواریدی، محیط پراکنده‌کننده (مثل آب)، پودرهای دارو و ثبات دهنده‌ها است. یکی از پلتفرم‌های فناوری پیشتاز بر اساس این روش، نانوبلور است. فناوری نانوبلور برای تهیه‌ی دوزهای تزریقی، مثل سوسپانسیون‌های نانو (مثل Zypadhera®)، و دوز‌های خوراکی، مثل قرص و کپسول (مثل Rapamune® , Tricor®, and Emend®) به کار گرفته شده است. در مورد راپامیون (Rapamune®)، نانوسازی سیرولیموس آن را قادر به تولید قرص کرده است (در مقایسه با دوز مصرفی قبلی که به صورت مایع بود)، مقدار دوز مورد نیاز را کاهش داده که باعث کاهش اثر محتوای دارو بر روند قرص‌سازی می‌شود (یعنی، در هر تبلت که حدود 370 میلی گرم وزن دارد، 1-5 میلیگرم سیرولیموس موجود است). قرص‌ها نسبت به محلول مایع لیپیدی بدمزه‌ای که ابتدا وارد بازار شده بود و نیازمند نگهداری در دمای پایین و دارای تاریخ انقضای مصرف بود، فرم مصرفی مناسب‌تری دارند. محصولات دارویی بر پایه‌ی نانوبلور که در بازار اتحادیه‌ی اروپا وجود دارد در جدول 1 و 2 لیست شده‌است.

در مورد اِمند (Emend®)، انحلال سریع نانوبلور سودمند است زیرا آپرپیتنت (aprepitant) در قسمت بالایی لوله‌ی گوارش جذب می‌شود. علاوه‌بر این، نانوبلورها اثرات غذا بر جذب دارو را از بین می‌برند، زیرا نانوسازی مساحت سطحی را تا 40 برابر افزایش می‌دهد. این ویژگی مهم است زیرا اگر لازم بود که دارو با غذا مصرف شود موفقیت تجاری دارو محدود می‌شود. به طور مشابه، در مورد تریکور (Tricor®)، نانوبلور‌ها تفاوت جذب دارو در وضعیت‌های همراه غذا و بدون غذا، در مقایسه با کپسول یا قرص‌های غیر نانوبلوری، را کاهش می‌دهند، زیرا ویژگی‌های جذب روده‌ای نانوبلور‌ها تحت تأثیر حضور غذا نیست. علاوه‌بر این، قرص‌های حاوی نانوبلورهای فنوفیبرات به طور چشمگیری دوز مورد نیاز (145 میلی‌گرم) را در مقایسه با قرص (160 میلی‌گرم) و کپسول (200 میلی‌گرم) حاوی فنوفیبرات، به ترتیب با اندازه‌های میکرون و غیر میکرون، کاهش داده است.

 

4- ویروزوم ها
ویروزوم‌ها سامانه‌های دارورسانی یا واکسن رسانی هستند که از غشای ویروسی تشکیل شده و با چربی‌ها و پروتئین‌های ویروسی بازسازی شده و می‌توانند با سلول هدف همجوشی کنند (شکل 1). تولید ویروزوم به طور کلی شامل حل کردن ویروس آنفولانزا در دترجنت و به‌دنبال آن بازسازی با دو پوشش گلیکوپروتئینی آنفلوانزا، هماگلوتینین و نورآمینیداز است. این گلیکوپروتئین‌ها نقش مهمی در ثبات ساختاری، همگنی، هدف‌گیری، اندوسیتوز با واسطه گیرنده و فرار اندوزومی پس از اندوسیتوز دارند. ویروزوم‌ها برای تحویل واکسن جهت مقابله با ویروس هپاتیت A و ویروس‌های آنفلوانزا تأیید شده‌اند.
ویروس هپاتیت A به ویروزوم‌های دوباره بازساخته شده‌ی ویروس آنفلوانزا نرخ حفاظت سرمی بالاتری (100درصد) را نسبت به واکسن معمولی آن (67.7درصد) نشان می‌دهد. علاوه‌بر این، چون در اپاکسال از آلومینیوم به عنوان ادجوان استفاده نمی‌شود، واکنش و عوارض جانبی موضعی در مقایسه با واکسن معمولی ویروس هپاتیت A کمتر است. اینفلکسال وی (Inflexal® V) مقدار حفاظت سرمی بالاتر (88.8٪)، نسبت به واکسن آنفلوانزا ی معمولی (78.3٪)، و عوارض جانبی کمتر شایعی، به دلیل درجه خلوص بالاتر و طبیعت سازگار اجزاء سازنده آن، دارد.

 

5- درمانگر‌های پلیمری
درمانگر‌های پلیمری شامل خانواده‌ای از ترکیبات و فناوری‌های دارورسانی است که از پلیمرهای محلول در آب به عنوان جزء مرکزی مشترک استفاده می‌کنند. این اصطلاح به طور ویژه به دارو‌های پلیمری، کانژوگه‌های دارو-پلیمر، کانژوگه‌های پلیمر-پروتئین، کتورهای پلیمری غیر ویروسی و پلیمرهای شاخه دار درختی اشاره دارد. درمانگر‌های پلیمری در اندازه نانو هستند (اندازه‌ی کانژوگه‌ها به طور معمول 2-25 نانومتر)، ولی از نانوذرات پلیمری کاملاً مجزا می‌باشند(تصویر 2). خصوصیات وزن مولکولی، پراکندگی اندازه ذرات، ساختار و شیمی کانژوگه مربوط به پلیمر تأثیر قابل توجهی بر ایمن بودن و کارآمدی آنها دارد. با توجه به افزایش تعداد مواد پلیمری و پیچیدگی طراحی کانژوگه‌ها، که برای ساخت درمانگر‌های پلیمری پیشنهاد شده‌اند، نیاز به چهارچوب تنظیمی و نظارتی مناسب از اولویت‌های مباحث علمی است. اخیراً، گسپر و دانکان، کفایت تست‌ها و مدل‌های موجود که برای تعیین ایمن بودن پیش بالینی درمانگرهای پلیمری استفاده می‌شوند را بررسی کرده‌اند. آنها در مقاله‌ی خود وضعیت کنونی و چالش‌های آینده‌ی آژانس‌های نظارتی را مورد بررسی قرارداده‌اند. علاوه‌بر این، بر اهمیت در نظر گرفتن هر درمانگر پلیمری بر اساس صرف دوز، مسیر ورود به بدن، دفعات مصرف و استفاده‌های بالینی پیشنهادی تأکید داشتند. مثال‌هایی از چنین محصولاتی که به صورت تجاری در اتحادیه اروپا در دسترس هستند، در جدول 2 و 3 فهرست شده‌اند.

پیشرفته‌ترین کلاس از درمانگر‌های پلیمری شامل کانژوگه‌های پروتئین-PEG است که به منظور مصارف تزریقی در درمان تومور‌ها و عفونت‌های ویروس استفاده می‌شود (تصویر1). این کانژوگه‌ها برای غلبه بر برخی از محدودیت‌های دارویی برپایه‌ی پپتید، پروتئین، آنتی‌بادی، که شامل نیمه‌عمر پایین پلاسما، ثبات کم و ایمنی‌زایی هستند، طراحی شده‌اند. افزودن PEG به اینترفرون α-2a و اینترفرون α-2b به طور قابل توجهی درمان بیماری‌های کبدی را بهبود بخشیده‌است. اینترفرون‌های  PEGدار در مقابله با هپاتیت ویروسی بسیار مؤثر بوده‌اند. آمیختن این ترکیبات با ریباویرین[4] موفقیت زیادی را در درمان هپاتیت‌های نوع B و C داشته است. اینترفرون‌های PEG دار ویژه‌ی کبد نیستند، اما زمان گردش بالای این ترکیبات موجب برداشت طولانی مدت به‌وسیله‌ی هپاتوسیت‌ها که کارآمدی آن را افزایش می‌دهند، می‌شود. هرچند، از برداشت در سایر سلول‌ها جلوگیری به عمل نمی‌آید.

سولامر (رناژل/رناولا) تنها داروی پلیمری خوراکی است که به‌وسیله‌ی اتحادیه اروپا تأیید شده است. این ترکیب متصل شونده به فسفات که غیر کلسیمی است باعث کاهش کلسیم‌دار شدن رگ‌های کرونری و آئورتی نسبت به سایر ترکیبات متصل شونده به فسفات که حاوی کلسیم بوده، می‌شود. همچنان دارای اثر بر بیومارکرهای التهابی مثل پروتئین واکنش‌گر C بوده و لیپوپروتئین کلسترول کم چگال[5] را در بیماران با بیماری مزمن کلیوی کاهش می‌دهد. افزون بر این، احتمالاً می‌تواند باعث کاهش بیماری‌های شبکیه‌ای در بیماران دیابتی با فشار خون بالا شود.

 

6- امولسیون‌های نانو
یکی از کلاس‌های جذاب نانودرمانی که مناسب حمل داروهای هیدروفوب است، امولسیون روغن در آب بوده که در آن قطره‌های نانوی روغن در یک فاز آبی پخش شده و به‌وسیله‌ی مولکول‌های سورفاکتانت تثبیت شده‌است (تصویر 2). امولسیون‌های نانو می‌توانند با امولسیون‌سازی به وسیله‌ی همگن‌سازی فشار بالا، مایع‌سازی میکرونی[6]، فراصوت‌سازی و امولسیون‌سازی خودبه‌خودی ساخته شوند. مزایای نانو امولسیون‌ها شامل بارگیری دارو و زیست دسترس پذیری بالای آنها است. محصولات درمانی بر مبنای امولسیون‌های نانو در شکل سامانه دارورسانی خود امولسیون شونده (SEDDS) که در کپسول‌های ژلاتینی فرموله شده‌اند، به دلیل اینکه وقتی به لوله‌ی گوارشی می‌رسند نانوامولسیون ایجاد می‌کنند، جالب توجه است. هرچند، به دلیل محدودیت مربوط به استفاده از سورفاکتانت‌ها و کمک حلال‌ها و احتمال رسوب دارو، به دلیل رقت آن در بدن که موجب زیست دسترس‌پذیری غیر پیش‌بینی شده‌ی دهانی می‌شود، فرمول‌بندی‌های کمی تجاری‌سازی شده‌اند.

مثال‌هایی از SEDDS‌های تجاری شده، شامل سیکلوسپورین (نئورال) و ریتوناویر (نورویر) می‌شود (جدول 2). نئورال (Neoral‌®) موجب ارتقای زیست دسترس‌پذیری سیکلوسپورین و کاهش تنوعات مربوط به ویژگی‌های داروشناختی و داروبدنی بین بیماران می‌شود، که جذب گسترده‌تر و قابل پیش‌بینی‌تری را نسبت به سندیمیون (Sandimmune®) استاندارد ارائه می‌دهد.

 

7- نانوذرات
نانوذرات پلیمری، ذرات جامد در اندازه‌ی نانو هستند که از پلیمر‌های طبیعی یا سنتزی تشکیل شده‌اند. دو نوع از نانوذرات از یکدیگر قابل تمییز هستند: 1) نانو کره‌ها، که سامانه ماتریکسی است و در آن دارو به صورت یکنواخت پراکنده شده؛ 2- نانوکپسول‌ها، که سیستم ذخیره‌کننده است، دارو در مرکز آنها قرار گرفته و به‌وسیله‌ی غشای پلیمری احاطه شده است.  داروها به طور فیزیکی میان ذرات نانو به دام افتاده‌اند، و به طور شیمیایی به پلیمرهای ساختاری ذرات نانو متصل یا جذب شده‌اند. نانوذرات پلیمری می‌توانند رهایی مواد دارویی را به‌وسیله‌ی انتشار میان ماتریکس پلیمری یا تخریب خود، کنترل کنند. این مواد به عنوان سامانه دارورسانی برای هدف‌گیری دقیق محل تومور و برای حمل دارو میان سد‌های زیستی، به خصوص سد خونی-مغزی، بررسی شده‌اند.

اگرچه، تقریباً چهل سال است که نانوذرات مورد مطالعه قرارگرفته‌اند، در حال حاضر تنها فرآورده‌ی پلیمری نانوئی، داروی ضد سرطان آبراکسان (Abraxane®) (پکلیتکسل تثبیت شده با آلبومین) است که در بازار وجود دارد(شکل 1). فرمول‌بندی آلبومین-پکلیتکسل از نانوذرات با قطر 130 نانومتری تشکیل شده و در سوسپانسیون‌های کلوئیدی استفاده می‌شود. این محصول در بازار اتحادیه اروپا موجود است (جدول 3). ثابت شده که فرمول‌بندی پکلیتکسل برای استفاده‌ی سیستمی، به دلیل آبگریزی بالای آن، چالش سختی است. اولین فرمول‌بندی پکلیتکسل که وارد بازار شد، تاکسول بود که در آن پکلیتکسل در محلول کرموفور/اتانول حل شده بود. هرچند، کرموفور‌ای‌ال می‌تواند به شدت سمی باشد، زیرا به طور مرتب باعث واکنش‌های ازدیاد حساسیت حاد و محدود کردن دوز مصرف مجاز می‌شود. آبراکسان (Abraxane®) از آلبومین موجود در سرم برای محلول کردن و حمل دارو در سیستم گردشی استفاده می‌کند. در این فرمول‌بندی کرموفور وجود ندارد و آزمایشات بالینی نمایانگر کاهش سمیت حاد در بیمار است. در مورد آبراکسان، سمیت کم اجازه می‌دهد تا نسبت به تاکسول از پکلیتکسل در دزها و سرعت انتشار بالاتر استفاده شود. افزون بر این، نیازی به داروهای پیش نیاز که برای کاهش اثرات جانبی تجویز می‌شد، نیست.

 

8- فرمول‌بندی‌های کلوییدی برپایه‌ی آهن در اندازه نانو
فرمول‌بندی‌های تزریقی آهن، سامانه‌های کلوئیدی هستند با ساختاری پیچیده با مرکز چند هسته‌ای آهن (III) هدروکسید که با روکش پلیمری کربوهیداتی احاطه شده‌اند (تصویر 2). این فرمول‌بندی‌ها وقتی که مکمل‌های آهن خوراکی غیر قابل استفاده بوده ‌یا اثر درمانی خود را ندارند، استفاده می‌شوند. فرمول تزریقی آهن به طور گسترده‌ای از سال 1930 برای درمان آنمی فقر آهن در بیماران با بیماری کلیوی مزمن استفاده می‌شود. کربوهیدرات‌هایی مثل ساکارز، کربوکسی مالتوز و دکستران برای ایجاد روکش پلیمری مرکز چند هسته‌ای هیدروکسی آهن (III) استفاده می‌شود.

اندازه‌ی متوسط ذرات در این فرمول‌بندی ۲۰-۳۰ نانومتر است. فهرست محصولات درمانی که به صورت تجاری در اتحادیه اروپا وجود دارد در جدول 3 آورده شده است.

با وجود شباهت‌های ساختاری بین فرمول‌بندی‌های مختلف آهن، این محصولات به طور قابل توجهی در ویژگی‌های شیمیایی فیزیکی مثل اندازه‌ی ذرات، محتوای ناپایدار و آزاد آهن، پتانسیل زتا و آزاد‌سازی آهن در سرم تفاوت دارند. کارآمدی آنها به طور مستقیم به مقدار آهن استفاده شده بستگی دارد، اما تفاوت‌های محصول، اختلافات داروشناختی و زیست‌شناختی بین فرمول‌بندی‌های مختلف آهن را تعیین می‌کند. این‌ها شامل؛ پاکسازی بعد از تزریق، آزاد‌سازی آهن در شرایط خارج از بدن، شواهد اولیه از فعالیت زیستی آهن در بدن، مقدار حداکثر قابل تحمل تزریق و همچنین اثر آن بر مارکرهای اکسیدکننده و تمایل به کم کردن فسفات در خون  (Ferinject®) و تمایل به ایجاد پروتئین در خون به صورت گذرا (Venofer®) یا آسیب‌ها کبدی (Ferrlecit®) به دنبال تزریق هستند.

کارآمدی فرمول‌بندی‌های تزریقی آهن برای درمان آنمی به طور مکرر در موقعیت‌های بالینی مختلف تأیید شده‌است که اثرات جانبی خیلی پایین دارد. تمام داروهای تزریقی آهن دارای خطر ایجاد واکنش‌های آلرژیکی است که اگر به موقع درمان نشود می‌تواند تهدید کننده‌ی حیات باشد. ممکن است که کمپلکس‌های آهن دکستران موجب ایجاد واکنش‌های شناخته شده‌ی آنافیلاکسی القا شده به‌وسیله‌ی دکستران شود که به طور مؤثری در آهن دکستران با وزن مولکولی بالا نسبت به آهن دکستران با وزن مولکولی پایین شایع‌تراست. فرمول‌بندی‌های تزریقی جدید آهن (Monofer® & Ferinject®/Injectafer®) همه بر اساس کربوهیدرات‌ها بوده که ویژگی ایمنی‌زایی آنها کاهش یافته‌است.

مقدار تزریق به پایداری کمپلکس آهن وابسته است. جدیدترین محصول یعنی ایزومالتوزید آهن 1000 (Monofer®) به‌وسیله‌ی ساختار ویژه‌ی شبه ‌ماتریکسی با مولکول‌های تبادلی[7] آهن و الیگومراز خطی ایزومالتوزید 1000 توصیف می‌شود. ماتریکس حاصل رهایش آهسته و کنترل شده‌ی آهن را به پروتئین‌های متصل شونده به آهن قادر می‌سازند که متعاقبا خطر سمیت آهن آزاد را کاهش می‌دهد. بنابراین، Monofer® به صورت خیلی ایمن به شکل درون رگی دز بالا یا تزریق گرده‌ای تزریق می‌شود، که انعطاف قابل توجهی در دز دارند.

 

9- میسل‌های پلیمری

میسل‌های پلیمری با خودآرایی پلیمرهای دوگانه دوست ساخته می‌شوند، که قسمت آبگریز پلیمر به سمت مرکز و قسمت آبدوست به سمت لایه‌ی بیرونی است (تصویر شماره 2). متوسط اندازه‌ی میسل‌ها 20-80 نانومتر بوده که برای دربرگرفتن داروهای آبگریز مناسب است. پلی اتیلن گلیکل (PEG) پلیمر منتخب برای لایه‌ی پوششی است، زیرا غیر سمی بوده و قبلاً به‌وسیله‌ی FDA برای مصارف دارویی تأیید شده است. افزون بر این، PEG واکنش بین میسل با سایر میسل‌ها (که منجر به تراکم و تجمع میسل‌ها می‌شود) و پروتئین‌ها (اپسونین‌ها) را کاهش می‌دهد. جنبه‌های مختلف سامانه‌های رسانش پلیمری بر پایه‌ی میسل برای استفاده‌های بعدی در محیط‌های بالینی باید در نظر گرفته شود. یکی از مشکلات کلیدی، عدم توانایی آنها در حفظ ساختار خود تا زمان رسیدن به محل هدف است. بنابراین، خیلی مهم است که شناخت جامع‌تری از سرنوشت پلیمرهای دوگانه دوست و میسل‌های پلیمری بعد از تزریق به بدن کسب شود.

میسل‌های پلیمری برای درمان سرطان به صورت گسترده‌ بررسی شده‌اند؛ در حال حاضر برخی از آنها در مرحله‌ی پیش بالینی و بالینی هستند. گنوکسول-پی ام (داروسازی زیستی سامیانگ، سئول، کره‌ی جنوبی) فرمول پلیمری برپایه‌ی میسل مربوط به پاکلی تاکسل است. در مقایسه با تاکسول (Taxol®)، گنکسول-پی ام (Genexol®-PM) خاصیت سلول‌کشی یکسان در مقابل سلول‌های سرطانی مختلف انسانی، ازجمله سرطان پستان، روده، رحم و سلول‌های سرطانی ریه را از خود نشان می‌دهد. به خاطر همین کارآمدی بالا و عوارض کم، گنکسول-پی ام در کره‌ی جنوبی برای درمان سرطان پستان و ریه تأییدیه گرفته و در آمریکا در مرحله‌ی سوم کارآزمایی بالینی است. گنکسول-پی ام احتمالاً در اتحادیه اروپا با نام تجاری سینویلاگ (Cynvilog) ثبت خواهد شد.

میسل‌های نانودرمانی پلیمری هنوز در اتحادیه اروپا تأیید نشده‌اند. اخیراً، کمیته‌ی محصولات دارویی برای مصارف انسانی (CHMP) مربوط به آژانس دارویی اروپا (EMA)، مقاله‌ای انعکاسی در زمینه‌ی پیشرفت‌های داروسازی و مطالعات پیش بالینی و بالینی اولیه‌ی محصولات پلیمری دارویی میسلی تهیه کرده است که برای اثر بر ویژگی‌های داروشناختی، ثبات و توزیع داروهای ترکیبی یا کانژوگه در بدن طراحی شده‌اند. هرچند، به خاطر پیچیدگی فرآورده‌های پلیمری میسلی و پژوهش‌های محدود شده، توصیه‌ی کلی آنها این است که برای ساخت و طراحی چنین محصولات نانودرمانی به دنبال مشورت‌های دانشمندان متخصص باشند.

 

10- به سمت شبه‌نانوها[8]
تاکنون، روش‌های نانودرمانی قابل توجهی اجازه بازاریابی و توزیع را از EMA گرفته‌اند. فرمول‌بندی لیپوزومی، آماده‌سازی بر پایه‌ی آهن و داروهای نانوبلور خوراکی از روش‌های درمانی نسل اول هستند که مؤثر بودن و ایمن بودنشان برای مصارف طولانی مدت بالینی تأیید شده است. طی روند گرفتن تأییدیه، کاربرد این داروها تحت چهارچوب نظارتی معمول، با استفاده از اصول تحلیلی سود و زیان مشخص، ارزیابی شده‌اند.

در این مرحله، ساخت و ارزیابی محصولات بعدی نانودرمانی که بعد از انقضای حق امتیاز آنها تأیید شوند با دشواری مواجه است. این مساله به ویژه درباره‌ی روش‌های نانودرمانی که به چرخش سیستمی رسیده و سینتیک داروسازی، توزیع زیستی و عملکرد درمانی را تعیین می‌کنند، صدق می‌کند. هرگونه تنوع در روند ساخت و فرمول‌بندی، منجر به تولید نوع خاصی از محصول با خاصیت فیزیکی و شیمیایی متفاوت شده (مثل اندازه، اندازه توزیع، ویژگی‌های سطحی، تجویز و آزادی دارو، وضعیت جمع شدن و ماندگاری)، که می‌تواند منجر به ساخت داروی کاملاً جدید شود و تأثیر مهمی بر ایمن بودن و کارآمدی آن بر بیمار داشته باشد. به خصوص، ویژگی‌های متفاوت شیمیایی و فیزیکی می‌تواند منجر به ایجاد نسبت‌های مختلف داروهای درون‌گیری شده/متصل شده با ذرات نانو، اثرات دارویی، واکنش‌های ویژه‌ی نانودرمانی، توزیع، برداشتن بافت هدف، اثرات ایمنی‌شناسی و سمیت شود. برای ارزیابی این تفاوت‌ها، به روش‌هایی پیچیده‌تر از اندازه‌گیری غلظت پلاسمای ساده نیاز است. تصور کلی بر این است که رویکردهای تنظیمی ایجاد شده برای تولیدات دارویی مشابه زیستی (شبه‌زیستی[9]) باید با تولیدات نانودرمانی بعدی (شبه نانوها) هماهنگ شود، زیرا چنین روش‌هایی شامل مقایسه‌های گام به گام برای کیفیت، ایمن بودن و کارآمدی است.

تجربیات کلی مرتبط با توسعه‌ی شبه‌نانو‌ها محدود است. اگرچه این روش قدیمی‌ترین پلتفرم درمانی به روش نانو است، ولی تاکنون هیچ تولید لیپوزومی در اتحادیه اروپا تأیید نشده است. CHMP، پیش‌نویس مقاله‌ای انعکاسی با توصیه‌های عمومی به منظور کمک به تولید کیفیت مناسب، داده‌های پیش بالینی و بالینی برای پشتیبانی از مجوز‌گیری بازاریابی تولیدات لیپوزومی تزریقی که با ارجاع به تولیدات لیپوزومی ابتکاری توسعه یافته‌اند را تهیه کرده است.

مشکلات عمده‌ای طی توسعه‌ی فرمول‌بندی‌های کلوئیدی شبه‌نانو بر پایه‌ی آهن، با توجه به نوع محصول نوآورانه پدیدار شدند. تفاوت‌هایی در توزیع بافتی و ویژگی‌های سم شناختی در میان نانوذرات با فرمول‌بندی آهن، که دارای لایه‌های سطحی متفاوت کربوهیدراتی بودند، مشاهده شد. تفاوت‌های مشاهده شده در ویژگی‌های سم شناختی برای نانوذرات آهن با لایه‌ی سطحی یکسان، به تفاوت در روند تولید نسبت داده شد.CHMP، مقاله‌ای انعکاسی درباره‌ی مطالعات پیش بالینی برای استفاده‌ی تولیدات دارویی نانوذرات آهن طرح کرد، که فاکتورهای مربوط به خصوصیات ذراتی که بر پارامترهای داروشناختی که متعاقباً بر کارآمدی و سمیت آن اثر می‌گذاشتند را توصیف می‌کرد. این فاکتور‌ها به طور عمده به ثبات ذرات نانو و توزیع‌شان در فضاهای مربوط، که شامل پلاسما، سیستم رتیکواندوتلیال، بافت‌های هدف از نظر داروشناختی (مثل مغز استخوان) و سم شناختی (مثل کلیه ها، کبد، ریه ها و قلب) است، مربوط می‌شود.

علاوه‌بر شبه‌نانوها، پیشرفت‌های اخیر در علم نانو می‌تواند به توسعه‌ی روش‌های درمانی جدید و پیچیده‌تری که چالش‌های تنظیمی خاصی را می‌طلبد، منجر شود. ارزیابی روش‌های نانودرمانی موجود، تجربیات ارزشمندی را در جنبه‌های خاص روش‌های درمانی نوظهور (نسل بعدی) فراهم کرده است. هرچند، پژوهش‌های علمی بیشتری برای  ارزیابی مناسب از کیفیت، ایمن بودن و کارآمدی روش‌های نانودرمانی نیاز است.

 

11- مسائل تنظیم‌گری نانودرمانی
EMA، آژانس نظارتی است که مسئولیت اصلی آن ارزیابی و نظارت بر دارو‌ها برای استفاده در اتحادیه اروپا به منظور محافظت و ارتقای سلامت عمومی افراد (و حیوانات) است. علاوه‌بر این، EMA به طور مداوم بر ایمن بودن داروها و قوانین مربوط به ایمنی و تغییرات تعادل بین سود و ریسک محصولات دارویی نظارت می‌کند. همچنین، EMA، پژوهش‌ها و نوآوری‌های دارویی را تشویق کرده و در زمینه‌ی تولید محصولات دارویی جدید توصیه‌های علمی و پروتکل‌های کمکی را برای آنها فراهم می‌کند.

در حال حاضر، نظارت بر محصولات نانودرمانی، با چهارچوب‌های سنتی انجام می‌شود. هرچند، همان‌طور که قبلاً هم ذکر شد به خاطر پیچیدگی روش‌های نانودرمانی، برای تأیید کیفیت، ایمن بودن و کارآمدی آنها به ارزیابی‌‌های بیشتری به‌وسیله‌ی متخصصان نیاز است.

فعالیت‌های اخیر EMA در جهت فراهم کردن راهنمایی‌های تنظیمی (فراهم کردن نیاز‌های مربوط به نانودرمانی) و دستیاری (توصیه‌های علمی درباره‌ی تست‌ها و مطالعات مناسب) در توسعه‌ی روش‌های درمانی با کیفیت بالا، کارآمد و ایمن، در نشریات بررسی شده است. توصیه نامه‌های CHMP (کمیته تولیدات دارویی برای مصرف انسان) سبب تأیید تعدادی از داروهای بر مبنای فناوری نانو شده است. (جدول 2 و 3 را ببینید).

علاوه‌بر این، EMA نقش مرکزی را در توسعه و اعتباردهی "داروهای نادر"، روش‌های درمانی برای درمان بیماری‌های نادر، ایفا می‌کند. با توجه به این مسئله، کمسیون اروپا برای چندین روش نانودرمانی در دست توسعه، مثل ذرات نانوی پلی دوکسوروبیسین (ایزواگزیلسیانواکریلات) برای درمان سرطان هپاتیت، نانوبادی که به سمت دومین A1 فاکتور ویلبراند برای درمان حصبه سایتوپنی جهت دهی شده و ایرینوتکان نانولیپوزومی برای درمان سرطان پانکراس، بودجه تأمین می‌کند.

در سال 2009، CHMP یک جلسه گروهی تخصصی تک منظوره درباره‌ی نانودارو برگزار کرد. این گروه متخصص انتخابی از دانشگاه و شبکه‌ی نظارتی اروپا فعالیت‌های آژانس را با فراهم کردن متخصصان در دانش علمی جدید و بررسی روش‌های توسعه‌ی نانودارو حمایت می‌کردند. همچنین، آژانس در طول بحث این گروه به مخاطبان بین المللی درباره‌ی مسائل مربوط به نانودارو مشاوره می‌دهد.

نیاز به تقسیم و بحث درباره‌ی تجربیات و چشم انداز‌های جهانی علمی، صنعتی و نظارتی در حوزه‌ی نانودارو به‌وسیله‌ی متخصصان اروپایی و بین المللی و آژانس‌های نظارتی اتحادیه اروپا، ایالات متحده آمریکا، ژاپن و کانادا ‌شناسایی می‌شود. در سال 2010، EMA میزبان اولین کارگاه بین المللی نانودارو بود که در آن بالای 200 نفر شرکت‌کننده از سراسر جهان حضور داشت. تمرکز بحث بر سر نانوداروهای موجود و نوظهور بود و تعدادی از جنبه‌های خاص از جمله ویژگی ها، توزیع زیستی و واکنش نانودارو‌ها با سیستم‌های بیولوژیکی مطرح شد.

هدف اصلی این تعاملات متقابل جهت دهی توسعه‌ی نانوداروها به سمت تولیدات به موقع و مؤثر بود. جدای از فعالیت‌های EMA، شروع کننده‌های دیگری نیز به منظور قوی‌ترکردن ارتباط بین دانشگاه و صنعت برای ارتقای پژوهش و کاربرد نانوداروها وجود دارد. یکی از این شروع کننده‌ها، انجمن نانوپزشکی اروپا (The European Society for Nanomedicine) است که در سال 2007 تأسیس شد. پایگاه فناوری نانوداروی اروپا (ETPN)، آغازگری که به‌وسیله‌ی صنعت رهبری و کمیسیون اروپا آن را حمایت می‌کرد، به استفاده‌ی فناوری نانو برای پیشرفت در زمینه‌ی مراقبت سلامت و شدت بخشیدن به نوآوری‌ها در نانوزیست‌فناوری می‌پردازد. مثالی که همکاری بین اتحادیه اروپا و ایالات متحده آمریکا را نشان می‌دهد، کارگاه مشترکی است که در آن، گروهی بر ایمنی پژوهش‌های نانو تمرکز داشتند که در دسترس دانشمندان، سیاستگذاران، قانون‌گزاران، متولیان، تصمیم گیران (از دانشگاه، مؤسسات پژوهشی، و صنعت) و مراجع از اتحادیه اروپا و ایالات متحده می‌شود. اولین کارگاه مشترک در سال 2011 در واشنگتن برگزار شد. دومین کارگاه مشترک (در سال 2012) به میزبانی مؤسسه فنلادی سلامت حرفه‌ای برگزار شد.

CHMP یک گروه متخصص چند رشته‌ای در زمینه‌ی نانودارو در سال 2011 ایجاد کرد و پیش‌نویس یک سری از مقاله‌های ذکر شده را با هدف توسعه‌ی راهنمایی‌های علمی، در حوزه‌ی توسعه‌ی نانودارو، نوشت. این موضوع به توسعه و ارزیابی اولین نسل از شبه‌نانوها (یعنی، شبه‌نانوها با مرجع نسل اول روش‌های نانودرمانی) و روش‌های نانودرمانی نوظهور (نسل بعدی) ارجاع دارد. این مسئله بسیار مهم است، چون روش‌های نانودرمانی ممکن است سازوکار‌های عملکردی پیچیده‌ای را که با ترکیب ویژگی‌های مکانیکی، شیمیایی، داروشناسی و ایمونولوژیکی ایجاد می‌شوند از خود نشان ‌دهند. بنابراین، تخصص‌های حرفه‌ای بیشتر همراه با انطباق روش‌های موجود و توسعه‌ی روش‌های جدید، برای ارزیابی کیفیت، ایمن بودن، کارآمدی و مدیریت ریسک مورد نیاز خواهد بود. برای گرفتن تصمیمات نظارتی، ضروری است که اجزای کلیدی محصول که عملکرد محصول را در شرایط طبیعی بدن پیش‌بینی می‌کند، تعریف شود (مثل، خصوصیات اندازه‌ای، شکل و خصوصیات سطحی از جمله مساحت، شیمی سطح، تخلخل و روکش آن). بنابراین، هم EMA و هم FDA نیازمند مستندات مشابه هستند که کیفیت، ایمنی و کارآمدی تولیدات نانودارو را تأیید می‌کنند. چون پیشرفت‌ها در زمینه‌ی فناوری‌های نوظهور ممکن است غیرقابل پیش‌بینی و سریع باشد، FDA از رویکرد مورد به مورد که تکرارپذیر، انطباق‌پذیر و انعطاف‌پذیر است، استفاده می‌کند. سیاست‌های خاص در حوزه‌ی هر محصول، هم متکی به خود و هم روش گونه، وقتی آماده شدند به صورت جداگانه تعریف می‌شوند. به تولید کننده‌ها توصیه می‌شود که در ابتدای روند توسعه با FDA، برای تسهیل درک مشترک از مسائل علمی و تنظیمی، برای تولیدات نانوفناورانه خود مشورت کنند. FDA پیش‌نویس یک راهنما در زمینه‌ی ‌شناسایی محصولات حاوی مواد نانو را، با هدف فراهم کردن شفافیت نظارتی، برای صنعت تهیه کرده است.

تفاوت فاحشی در مدت فرآیند مجوز گرفتن وجود ندارد. در اتحادیه اروپا، تولیدات دارویی طی یک روند 210 روزه مجوز می‌گیرند، که این مدت در صورتی که درخواست مربوط به محصولی باشد که در جهت منافع سلامت عمومی جامعه، به ویژه از دیدگاه نوآوری درمانی باشد، می‌تواند به 150 روز تقلیل یابد (تحت عنوان روش ارزیابی تسریع شده). در ایالات متحده آمریکا، علاوه‌بر بررسی‌های استاندارد که به محصولات پزشکی مربوط می‌شود که روش‌های درمانی موجود را اندکی بهبود یا اصلاح کرده‌اند، که شامل یک دوره‌ی بررسی 10 ماهه است یک روش بررسی اولویتی وجود دارد که به محصولاتی که روش‌های درمانی پیشرفته‌یا کاملاً جدید را مطرح می‌کنند، 6 ماهه انجام می‌شود.

 

12- تحقیق و توسعه در نانو درمانی
در اوایل سال 2009، کمیسیون اروپا، با همراهی ETPN، پیشنهاد کرد که فعالیت‌های تحقیق و توسعه‌ای بر ‌شناسایی روندهای قابل اجرا در پژوهش،‌ شناسایی تأثیر قابل انتظار از آنها بر کاربردها، تولید، بازار، تنظیم دقیق و هدفمند سرمایه‌های پژوهشی  در حوزه‌هایی که اثرات قابل توجهی بر سلامت و تجاری‌سازی دارند، تمرکز کنند. این تمرکز به ویژه به دلیل کم شدن سرمایه‌گذاری‌های عمومی و متعاقباً نیاز برای سرمایه‌گذاری‌های عمومی/خصوصی بسیار مهم است.

تبدیل موفق پژوهش‌ها از دانشگاه به خط تولید، یکی از دشواری‌های اصلی توسعه‌ی نانودرمانی است. راهبردهایی برای شروع و رشد این تبدیل باید اتخاذ شود تا مؤسسات و صنایع پژوهشی اروپا در بازارهای جهانی بتوانند رقابت کنند. انتظار می‌رود که تبدیل سریع و موفق روش نانودرمانی نوظهور با رویکرد تثبیت شده‌ی کیفیت همراه طراحی[10] منطبق باشد. روش‌های کیفیت همراه طراحی، در حوزه‌ی پیشرفت‌های نانودرمانی، این ایده را که کنترل کیفیت، کارآمدی و ایمنی باید در فرمول‌بندی لحاظ شود، ترویج می‌کند. این رویکرد شامل تعریف واضحی از عملکردهای مطلوب (خصوصیات مورد انتظار فرمو‌ل‌بندی هدف)، طراحی نانوذرات (ذرات نانویی که کارآمدی و ایمنی را تأمین می‌کنند)، طراحی تولید (ایجاد پارامتر‌های فرآیند برای اطمینان از تکرارپذیی ویژگی‌های نانوذرات) و طراحی درمان (چگونگی و شرایط درمان که فراهم‌کننده‌ی کارآمدی و ایمن بودن روش‌های درمانی است) می‌شود. روند ایجاد فرمول‌بندی بهینه تحت تأثیر زمینه‌ی پیچیده‌ای که به‌وسیله‌ی پارامترهای ورودی و خروجی وابسته یا غیر وابسته هستند، که شامل پارامترهای روندی مهم، اجزا مهم کیفیت محصول و ویژگی‌های بالینی مثل ایمن بودن و کارآمدی می‌شود.

رویکرد‌های فعال اتحادیه اروپا در پژوهش‌های نانودارو، در بخش فرصت‌های سرمایه‌گذاری، مشهود است. پژوهش در زمینه‌ی نانوپزشکی در چهارچوب برنامه‌ی هفتم پژوهش و توسعه‌های فناورانه (2007-2013) به‌وسیله‌ی فناوری نانو، مواد و تولید و همچنین زمینه‌ی سلامت (برنامه‌ی همکاری)، فعالیت‌های مؤسسه ماری کوری (برنامه‌ی مردم) و ستاد پژوهشی اروپا (برنامه‌ی ایده‌ها) پشتیبانی می‌شود. بر اساس داده‌های گزارش شده در نشریات، سرمایه‌گذاری در پروژه‌های نانوپزشکی در طول چهار فراخوان اول چارچوب برنامه هفتم، از کل سرمایه‌گذاری در پروژه‌های نانوپزشکی برنامه‌ی ششم، به طور چشم‌گیری بالاتر بوده است. طبق همان گزارش، سطح‌های سرمایه‌گذاری همسان یا حتی بالاتری از سطح پیش‌بینی شده در حوزه‌ی تشخیصی نانو، روش‌های نانودرمانی هدفمند شده، پزشکی بازاحیایی و جنبه‌های اخلاقی، قانونی و اجتماعی پیش‌بینی شده است. بر اساس پژوهش‌های آکادمیکی و کسب و کارهای کوچک (SMEs) نوآور، نانوپزشکی به طور فعالی در حوزه‌ی برنامه‌ی چارچوب افق 2020 مشارکت خواهد داشت (یعنی، مشارکت نانوپزشکی در افق 2020).

 

13- تبدیل و تجاری‌سازی نانو درمانی
هدف نهایی از تحقیق و توسعه‌ی محصولات نانودرمانی، برگردانی موفقیت آمیز آن از میز آزمایشگاه به تخت بیمارستان است. با این وجود، موانع و چالش‌های مهمی در آوردن محصولات نانودرمانی به بازار وجود دارد که شامل: 1) فقدان کنترل کیفیت؛ 2) جداسازی از نانوساختارهای ناخواسته (مثل محصولات جانبی و مواد اولیه)؛ 3) مشکلات افزایش مقیاس؛ 4) افزایش نرخ تولید؛ 5) تکرارپذیری در فرآیند تولید با توجه به اندازه، بار و تخلخل و جرم ذرات؛ 6) هزینه‌های بالای تولید؛ 7) نبود دانش مربوط به کنش میان سامانه‌های نانویی و سلول‌های زنده (مسائل مربوط به سازگار بودن از نظر زیستی و کشندگی و سمی بودن آن)؛ 8) بهینه‌سازی نانودرمانی برای حداکثر پتانسیل درمان؛ 9) کم بودن سرمایه‌گذاران خطر پذیر؛ 10) عدم تمایل صنعت داروسازی برای سرمایه‌گذاری در درمان‌های مبتنی بر نانو؛ 11) غیر قابل پیش‌بینی بودن نسبی EMA با توجه به فقدان راهبردهای تنظیم‌گری و ایمنی وابسته به روش‌های نانودرمانی؛ 12) رسانه‌ها اغلب بدون شواهد روشن علمی بر جنبه‌های منفی مواد نانو تمرکز دارند.

مزایای بالقوه‌ی سلامتی محصولات نانودرمانی تنها در صورتی قابل تشخیص است که این محصولات قابل دسترس بوده و سود آوری مداوم داشته باشند. بنابراین، شرایط نظارتی و تنظیمی سخت و محکمی برای ایجاد یک روش نانودرمانی امن و با کیفیت مورد نیاز است، اما باید پتانسیل اثر منفی نظارت بیش از حد نیاز، بر معرفی محصولات جدید به بازار نیز در نظر گرفته شود. بسیاری از روش‌های نانودرمانی‌ جدید و ابتکاری که بر بیماری‌های نادر تمرکز دارند به دلیل بیشتر بودن هزینه‌های کسب مجوز از مقدار فروش آن، وارد بازار نخواهند شد.

در گذشته، نوآوری‌ها در زمینه‌ی سلامت با توجه به درجه‌ی تأثیر و افزایش کیفیت زندگی بیمار ارزیابی می‌شد. امروزه، هزینه‌های مراقبت سلامت هم باید در نظر گرفته شود. محصولات نانودرمانی، که دارای ساختاری پیچیده‌تر و قیمتی گرانتر از جاگزین‌های متداول هستند، برای کاهش کلی هزینه‌های مراقبت سلامت طراحی شده‌اند (تصویر 1). برای این کاهش در هزینه‌های مراقبت سلامت احتمالاً افزایش اثرگذاری نانودرمانی، کاهش زمان بستری بودن بیمار، کاهش هزینه‌های شخصی مراقبت سلامت و درمان مؤثر بیماری‌های پرهزینه‌ی عمده و اصلی مؤثر خواهد بود. با این وجود ارزیابی قوی از به صرفه بودن نانودرمانی نیازمند تجزیه و تحلیل محصولات تجاری بیشتری است.

اگرچه مواد نانودرمانی هنوز به مرحله‌ی تولید انبوه نرسیده‌اند، ولی پتانسیل بالایی در ارائه‌ی مجموعه‌ای ازمحصولات جدید، که منجر به رشد بازار داروسازی و ارتقای منافع سلامت می‌شود، دارند. بازار داروهای نانوپزشکی به طور مستقیم تحت تأثیر فضای نظارتی داروسازی، سیاست‌های مراقبت سلامت، آمار و فضاهای وسیع اقتصادی است. شرکت‌هایی که در زمینه‌ی نانوپزشکی کار می‌کنند راهبردهای ویژه‌ای را برای مقابله با چالش‌های این بازار پراز رقابت اتخاذ کرده‌اند. مؤسسه  BBC Research گزارشی را در زمینه‌ی بازار جهانی نانودارو منتشر کرده که در آن با جزئیات به تجزیه و تحلیل اندازه و رشد بازار داروسازی پرداخته است. و همچنین به بررسی فناوری‌های نانو داروی عمده و کاربرد‌های اجرایی آنها با بحث در زمینه‌ی طبیعت و ساختار صنعت نانودارو می‌پردازد. در این پژوهش شرکت‌های پیشگام در این زمینه عنوان شده و پیش‌بینی‌ای از فروش بازار نانودارو ارائه می‌دهد. دسته‌بندی‌های درمانی که در گزارش به آنها اشاره شده شامل سرطان، بیماری‌های مربوط به سیستم اعصاب مرکزی، عفونت‌ها و بیماری‌های قبلی و عروقی است. آمریکا، ژاپن، آلمان، فرانسه، انگلیس، ایتالیا و اسپانیا کشورهایی بودند که بازار آنها تجزیه و تحلیل شد.

طبق گزارش BBC Research ارزش صنعت جهانی نانودارو در سال‌های 2010 و 2011 به ترتیب 43.2 و 50.1 میلیارد دلار بوده است و تخمین زده شده که تا سال 2016 به رقم 96.9 میلیارد دلاری برسد. بازار محصولات سیستم اعصاب مرکزی در سال‌های 2010 و 2011 به ترتیب 11.7 و 14.0 میلیارد دلار ارزش‌گذاری شد. انتظار می‌رود که ارزش این بازار تا سال 2016 به قیمت 29.5 میلیارد دلار برسد. بازار محصولات ضد سرطانی در سال 2010، 4.7 میلیارد دلار و در سال 2011، 5.5 میلیارد دلار ارزش‌گذاری شد و طبق پیش‌بینی تا سال 2016 به رقم 12.7 میلیارد دلار خواهد رسید.

پروژه‌های ETPN و NANOMED2020 چارچوب بعدی برنامه‌ی پژوهش و نوآوری اروپا را تحت عنوان سهم نانودارو در افق 2020 منتشر کردند. این سند راهبردی پیشنهادهای کلیدی را برای کمیسیون اروپا و اعضای اتحادیه اروپا فراهم می‌کند که موجب ایجاد فضایی مطلوب برای گسترش موفق نانودارو در اروپا شده و منجر به تبدیل کارآمد فناوری نانو از یک فناوری کلیدی توانمند به تولیدات پزشکی جدید و ابتکاری می‌شود.

اجرا و پیاده‌سازی این پیشنهادها در افق 2020 فرصت ویژه‌ای برای اروپا جهت ارتقای نوآوری در مراقبت سلامت و حوزه‌ی نانودارو ایجاد می‌کند. و همچنین منجر به استقرار مجدد پژوهش‌های داروسازی و صنعتی‌سازی اروپا می‌شود. همان‌طور که در وب سایت ETPN بیان شده، چیزی حدود 250 محصول نانو به صورت جهانی در انسان استفاده یا تست شده، که نمایانگر 10 درصد از فروش داروسازی و 130.9 میلیارد دلار بازار تا سال 2016 است، نانودارو تأثیر مهمی بر اقتصاد اروپا خواهد داشت.

با در نظر گرفتن تلاش‌های پژوهشی و رشد سرمایه‌گذاری‌ در روش‌های نانودرمانی، سیستم مراقبت سلامت اتحادیه اروپا احتمالا با رشد تعداد محصولات نانودارویی جدید روبه‌رو خواهد شد. تلفیق محصولات نانودرمانی با راهبردهای ملی پوشش دارویی تأثیر زیادی بر دسترس‌پذیر بودنشان در سیستم مراقبت سلامت خواهد داشت. فاکتورهای زیادی، از جمله ایمن بودن، کارآمدی، نتایج بالینی، شواهد صنعت داروسازی و همچنین مسائل قانونی، اخلاقی و اجتماعی، بر روند‌های تصمیم‌گیری مربوط به پوشش بیمه سلامت محصولات نانودرمانی خاص، تأثیر خواهد گذاشت. بنابراین، در نشریات مطالب زیادی در زمینه‌ی ارزیابی روش‌ها، معیارها، مؤسسات فناوری سلامت و نقش آنها در برداشت درمان دارویی جدید در هلند و آلمان وجود دارد که باید یاد گرفته شود. افزون بر این، برخی از کشورها سیستم کاووش حوزه مشخص برای پشتیبانی روندهای تصمیم‌گیری با استفاده از اطلاعات قابل اتکا درباره‌ی فناوری‌های جدید سلامت دارند.

 

14- چالش‌ها و روند آینده
استفاده از فناوری نانو در طب منجربه تولید تعداد قابل توجهی از محصولات نانودرمانی در بازار شده است. اکثریت قریب به اتفاق محصولات نانودرمانی که در بازار عرضه می‌شوند برای درمان بیماری‌های توموری، به کارگیری هدفمندسازی غیر فعال بر اساس عروق نشت‌کننده و کاهش تخلیه لنفاوی در بافت توموری است. یکی از جریان‌های اصلی تلاش‌های پژوهشی در حال حاضر به سمت توسعه روش‌های نانودرمانی نسل جدید است که در آن، هدفمندسازی فعال از طریق واکنش بین لیگاند سطحی و گیرنده‌های خاص که در سطح سلول‌های هدف بیش از اندازه‌ی معمول حضور دارند را تضمین می‌کند. هرچند، تغییرات سطحی لیگاندها موجب ایجاد چالش‌های بیشتری در زمینه‌ی تولید، تنظیم، قیمت و پراکندگی اندازه ذرات می‌شود. برای استفاده‌ی ایمن از فرآورده‌ نانو در محیط‌های بالینی مسائل متعددی وجود دارد که باید در طی 5-10 سال آتی به آن رسیدگی شود. برای سنجش ایمن بودن نانو، از جمله مجموعه‌ی مواد اولیه، به آزمایش‌های استاندارد شده و اعتبار سنجی شده نیاز است. این آزمایش‌ها برای ‌شناسایی خطرات و آسیب‌های ممکن در مراحل اولیه‌ی توسعه‌ی روش‌های نانودرمانی بسیار ضروری است. علاوه‌بر این، مدل‌های آزمایشگاهی که مسیر اجرای روش نانودرمانی را دقیقاً مشخص می‌کنند، هم از نظر ایمن بودن و هم استفاده‌ی داروسازی خیلی حیاتی هستند. درک کامل و جامعی از جذب، توزیع، متابولیسم و دفع مواد نانو در محیط درون تنی و ارتباط آنها با اجزای حیاتی محصول، برای توسعه‌ی روش‌های مدلسازی روی تراشه[11] که پاسخ‌های زیستی و سم شناختی روش نانودرمانی را پیش‌بینی می‌کنند، بسیار مهم است. ضروری است برای درک فاکتور‌هایی که کنش میان مواد نانو و سیستم زنده را تعیین می‌کنند (مثل بیوکرونا یا پوشاندن سطوح مواد نانو با مواد زیستی در بدن) الگویی طراحی شود. که این مهم تنها با فراهم کردن فعالیت‌های بین‌رشته‌ای و ساخت تیم‌های پژوهشی بین‌رشته‌ای برای توسعه‌ی نانودرمانی از دیدگاه‌های بالینی، بیولوژیکی، مهندسی و سم شناختی قابل دستیابی است.

وقتی طرح پژوهشی با در نظر گرفتن تمام جوانب توسعه و ارزیابی نانودرمانی آماده شد، اولین چالش دانشگاه یافتن بودجه و سرمایه‌گذار مناسب برای تأمین اعتبار مالی مرحله اثبات مفهوم است. چالش‌ها و مشکلات در حین پژوهش و فاز توسعه شامل دسترس‌پذیر بودن سازمان‌های تولید‌کننده است که حاضر به انعقاد قرار داد باشند تا اولین مقدار از محصولات نانودرمانی را مطابق شرایط پزشکی برای محصولات مناسب و خوب تولید کنند. دشواری‌هایی نیز برای کسب دانش لازم در آزمایش‌های بالینی و ‌شناسایی یک سازمان پژوهشی بالینی با صلاحیت در توسعه‌ی مطالعات خاص پیش بالینی، که قبل از نخستین آزمایش روی انسان مورد نیاز است، وجود دارد.

تبدیل موفق نوآوری‌های علمی به محصولات نانودرمانی، نیازمند ارتقا مداوم زیربناهای صنعتی است که شامل آزمایشگاه‌هایی با خصوصیت نانو (برای ویژگی‌های فیزیکی، شیمیایی و بیولوژیکی نانومواد که در مصارف پزشکی - برای حل کردن مشکلات کیفیتی در زمان مقتضی که مربوط به روند تولید و دوام محصول می‌شود)، خط تولید آزمایشگاهی بر اساس GMP (افزایش مقیاس تولید آزمایشگاه نانومواد بر اساس استاندارد‌های صنعتی و تنظیمی برای آزمایش‌های بالینی اولیه)، شبکه‌ای از مراکز پیش بالینی برتر و هماهنگی تلاش‌های نانوپزشکی با سازمان‌های دارای فعالیت بالینی می‌شود. در مقایسه با فرمول‌بندی متداول و مرسوم، کنترل مواد در سایز نانو، اغلب چالش‌های علمی و تکنیکی بزرگتری را مطرح می‌کند و بنابراین نیازمند روش‌های جدید و نو در شیمی، ساخت مواد و کنترل مواد می‌شود. افزون بر این، تضمین کیفیت محصولات نانودرمانی شامل روش اعتبارسنجی مناسب برای مشخصه‌یابی با هدف کنترل تکرارپذیری ویژگی‌های مهم از جمله اندازه، شکل و ویژگی‌های سطحی شامل مساحت، شیمی، تخلخل و پارامتر‌های پوشش دهی ذرات می‌شود.

 از دیدگاه نظارتی اتحادیه اروپا، چالش اصلی به اجراپذیر بودن و ارتباط داشتن روش‌های موجود برای ارزیابی ویژگی‌ها و توزیع زیستی روش‌های نانو درمانی در حال ظهور، به خصوص آنهایی که به رفتارهای در شرایط زنده مرتبط می‌شوند، برمی‌گردد. نگرانی اصلی سنجش مقایسه‌ای با فرمول‌بندی‌های نانوی موجود، بسندگی ابزار برای سنجش ریسک، طبقه‌بندی فناوری‌های همگرا، بسندگی چهارچوب‌های نظارتی و تخصص ناظران است.

 

15- جمع‌بندی
استفاده از فناوری نانو در طب به پیشرفت قابل توجهی در درمان تعدادی از بیماری‌ها منجر شده است. با این حال، نیاز به توسعه بیشتر نانودرمانی با ویژگی‌های جدید و یا بهبودیافته برای رسیدگی به نیازهای پزشکی کمتر توجه شده و برای اجرای درمان‌های دارویی شخصی شده‌ وجود دارد.

در حال حاضر، اولویت‌های حوزه‌ی نانودرمانی جهت دهی بیشتر تلاش‌های پژوهشی به سمت توسعه‌ی محصولات قابل تولید و رقابتی و اطمینان از طراحی شدن یک محیط نظارتی مناسب است. کلید موفقیت یک رویکرد میان رشته‌ای با دیدگاه باز در مشارکت و تبادل دانش بین دانشگاه، صنعت و سازمان‌های نظارتی است. از این منظر، تولید سریع و موفقیت آمیز روش‌های نانودرمانی در حال رشد در آینده می‌تواند از رویکرد تثبت شده کیفیت بر اساس طراحی در توسعه روش‌های نانودرمانی مشتق شود.

با وجود اینکه اروپا در پژوهش‌های علمی پیشگام است، هنوز نتوانسته از این قدرت برای تولید محصولات تجاری استفاده کند. با این حال، اقدامات تازه‌ی متعددی در زمینه‌ی روش‌های نانودرمانی در جهت ارائه‌ی مفاهیم کاربردی برای تأمین بودجه و اثبات مفهوم بالینی انجام شده است. انتظار می‌رود که چنین رویکردی علاقه‌مندی‌های جدیدی در فناوری نانودارو با اثرات کلان بر منافع بیمار و راهکارهای درمانی و اقتصاد اروپا داشته باشد.

 

منبع:

.International Journal of Nanomedicine 2014: 9 1005–1

مقالات آموزشی مرتبط