1
ستاد ویژه توسعه فناوری نانو Iran Nanotechnology Innovation Council بستن
  • ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

  • بانک اطلاعات شاخص های فناوری نانو

  • سایت جشنواره فناوری نانو

  • سیستم جامع آموزش فناوری نانو

  • شبکه آزمایشگاهی فناوری نانو

  • موسسه خدمات فناوری تا بازار

  • کمیته استانداردسازی فناوری نانو

  • پایگاه اشتغال فناوری نانو

  • کمیته نانو فناوری وزارت بهداشت

  • جشنواره برترین ها

  • مجمع بین المللی اقتصاد نانو

  • اکو نانو

  • پایگاه اطلاع رسانی محصولات فناوری نانو ایران

  • شبکه ایمنی نانو

  • همایش ایمنی در نانو

  • گالری چند رسانه ای نانو

  • تجهیزات فناوری نانو

  • صنعت و بازار

  • باشگاه نانو

پیشرفت‌های اخیر در فناوری‌های میکرو و نانومقیاسِ وابسته به پزشکی؛ از کشف‌های ابتدایی تا رونویسی

افراد مقاله : ‌ مترجم - آیدین هادی فکور

موضوع : علم و پژوهش کلمات کلیدی : تشخیص - سرطان - تصویربرداری تاریخ مقاله : 1397/07/18 تعداد بازدید : 394

این مقاله به بررسی فناوری‌های جدید و پیشرفته در مقیاس میکرو و نانو که فرصت‌های جدیدی در پزشکی و به ویژه کاربردهای تشخیصی و درمانی ایجاد نموده‌اند می‌پردازد. طراحی ابزارهایی که جنبه‌ی مراقبتی دارند، به دام انداختن سلول‌های سرگردان تومور سرطانی و بسیاری از فناوری‌های جدید که تصویربرداری از ساختارهای سلولی و مولکولی را میسر میسازد، همه و همه نمونههایی از ورود فناوری نانو و میکرو به دنیای «چالش‌های تشخیصی» است که در این مقاله بحث شده است. در بخش درمان نیز استفاده از فناوری‌های نانو و میکرو در حوزه دارورسانی، مهندسی بافت و تحقیق و توسعه داروها تشریح شده است. در این مقاله همچنین چالش‌های موجود بر سر راه فناوری نانو و میکرو برای دستیابی به محصولات بالینی و استفاده‌ گسترده و مقرونبهصرفه از آن و همچنین ابزارهای پیش‌بینی شده‌ی فناوری نانو و میکرو در پزشکی مطرح شده است.

 

1. مقدمه
 جان باختن میلیون‌ها انسان به دلیل بیمارهای مختلف، خود گواهی بر وجود مشکلات پزشکی حل نشده است. بیماری‌های مزمنی مانند دیابت، سرطان‌های مختلف و بیماری‌های قلبی و عروقی، امروزه در کشورهای پیشرفته رو به افزایش است. بر اساس پژوهش‌های فراوان در سراسر دنیا، روند افزایشی چاقی مفرط، شرایط سلامتی انسان‌ها را به مخاطره انداخته و بیماری‌های عفونی مانند مالاریا، سل و HIV هنوز یک معضل اساسی برای سلامتی محسوب می‌شود.

برای حل این مشکلات پیچیده‌ که پیش روی سلامت عمومی است، به استفاده همزمان از چندین فناوری نیاز است. با استفاده از ترکیب فناوری نانو و میکرو می‌توان امیدوار بود تا فرصت‌های جدیدی در بخش تشخیص، پیشگیری و درمان به‌وجود بیاید. مطالعه پیش رو که بر روی فناوری نانو تمرکز دارد، استفاده از فناوری نانو و میکرو را در کاربردهای تشخیص و درمانی کاوش کرده است. این مقاله سعی دارد تا دورنمای بحث را ترسیم کند و همچنین نیازها، فرصت‌ها و چالش‌ها را نشان دهد.

این مطالعه به سه بخش تقسیم شده است: بخش نخست به ترکیب فناوری نانو و میکرو برای گسترش پلتفرم‌های تشخیصی می‌پردازد. بخش دوم چگونگی پیوند فناوری نانو و میکرو برای درمان برخی بیماری‌های مهم جامعه‌ مدرن را شرح می‌دهد. در بخش پایانی بعضی از چالش‌ها و ملاحظات مرتبط با کاربردهای درمانی فناوری نانو و میکرو توضیح داده و به طور خلاصه در مورد الهام از خلقت به عنوان یکی از محورهای مورد توجه کنونی پرداخته می‌شود.

 

2. کاربردهای تشخیصی و نظارتی فناوری نانو و میکرو
تشخیص درست و زودهنگام، یکی از بزرگ‌ترین چالش‌های پزشکی مدرن است. رشد سریع هزینه‌های درمان در دنیا، نگاه‌ها را به سمت فرایندهای تشخیص و پیشگیری کم‌هزینه‌تر متوجه کرده است. تشخیص، معمولا شامل راهبردهای گسترده‌ی نظارت است که به واسطه آن، امکان استفاده از فناوری‌های نانو و میکرو مانند پلتفرم‌های میکروفلویید، تکنیک‌های میکروساخت، میکرو و نانوذرات (NPs) و پلتفرم‌های میکرو و نانوحسگر فراهم می‌گردد.

در این بخش بر دو ناحیه‌ی کاربردی برای نشان دادن چگونگی استفاده از فناوری‌های میکرو و نانو در بخش‌های تشخیصی در مورد بیماری‌های عمومی تأکید خواهد شد؛‌شناسایی و جداسازی سلول‌های سرطانی در گردش (CTC[1]) و تشخیص‌های هزینه‌بردار بیماری‌های عفونی. به علاوه، پیشرفت‌های اخیر در چندین فناوری که تشخیص بهتر به کمک فناوری‌های نانو و میکرو را امکان‌پذیر کرده است به اختصار بررسی می‌شود به عنوان مثال، میکروسکوپی انبساطی[2] که یک روش میکروسکوپی جدید و مبتنی بر بسط فیزیکی نمونه است. همچنین استفاده از نانوحسگرهای جدید برای نظارت در سطح مولکولی توضیح داده شده است.

 

3. فناوری‌های نانو و میکرو برای تشخیص سرطان
تشخیص زودهنگام سرطان می‌تواند زندگی افراد بیشماری را نجات دهد. بر این اساس،‌شناسایی (ایزوله کردن) CTCها یک پیشرفت بزرگ است که می‌تواند راهبردهای درمانی موثرتری در مقابل سرطان فراهم آورد.

یافته‌ها حاکی از آن است که ترکیب فناوری‌های نانو و میکرو در‌شناسایی و ایزوله کردن سلول‌های CTC خون بیماران مفید است. سلول‌های سرگردان سرطانی، سلول‌های پایدار مشتق شده از تومورها بوده و فرض بر این است که سرمنشأ بیماری متاستاز هستند. تعداد این سلول‌ها در خون بسیار کم و به‌دست آوردن آن‌ها بسیار سخت است. از این روبرای ایزوله کردن موفق CTCها، راهبردهای میکروفلوییدیک زیادی به‌کار گرفته شده است. امکان گرفتن CTCها با استفاده از تراشه‌ی CTC میکروپست[3] بررسی شده است؛ که در آن خون در آرایه‌ای از میکروپست‌های پوشش داده شده با چند پادتن‌، در مقابل مولکول چسبیده به سطح سلول‌های اپی‌تلیالی (EpCAM) حرکت می‌کند. تراشه‌های CTC-هرینگبون (HbCTC-Chip) از شیارهای هرینگبون (برگ نخل مانند) برای تولید گرداب‌های کوچک استفاده می‌کنند تا سلول‌ها به خوبی به سطح ضد-EpCAM منتقل شوند. تراشه‌ی-HbCTC قادر به جذب CTCهای منفرد و میکروخوشه‌ای است. استفاده از تراشه‌های میکروفلوییدیک مستقل از آنتی‌ژن‌های تومور مورد بررسی قرار گرفت. این راهکار، سلول‌ها را قادر می‌سازد تا تقریبا در یک ستون تکی ردیف شوند که به خاطر این خط سیر، آن‌ها با استفاده از میدان مغناطیسی ضعیف به‌درستی منحرف می‌شوند (شکل 1A). برای جذب کارامد CTCها از نانوتسمه‌ها (nano-velcro) استفاده شده است. این سیستم‌های میکروفلوییدیک برای جداسازی CTCها از گردش خون بیماران سرطان لوزالمعده، پروستات، روده‌ی بزرگ، ملانوما و ریه مورد استفاده قرار گرفته‌اند. همچنین CTCهای بیمارانی با تومورهای متاستاز برای بررسی بیشتر این سلول‌ها به‌خوبی ایزوله شده‌اند. به‌عنوان مثال، سیگنال‌هایی که نمایانگر دریافت کننده‌های آندروژن هستند در CTCهای به دام افتاده قبل و بعد از اندرکنش قابل بررسی هستند. استفاده از میکروفلوییدیک به این صورت قابل توسعه است. بر اساس شواهد، CTCها با عوامل زیستی سرطان مرتبط هستند. این نشانگرها با استفاده از ابزار میکروفلوییدیک، می‌توانند جمع، متمرکز و آنالیز شوند تا اطلاعات مورد نیاز درباره بیمار را فراهم کنند. تأثیر این اندرکنش درمانی، با استفاده از متمرکز کردن CTCها، آشکارسازی ژن‌های مرتبط به آن و نمودار جهش قبل و بعد از درمان قابل اندازه‌گیری است. در هر صورت نظارت پیوسته بر تعداد و ویژگی‌های CTCها در بیمار می‌تواند راهبرد موثری برای ارزیابی پیشرفت بیماری باشد. به دام انداختن و متمرکز کردن CTCها به مطالعات بنیادی بیولوژی سرطان و همچنین شناخت طبیعت مکانیکی متاستاز کمک می‌کند.

 

4. تشخیص درمحل با فناوری‌های نانو و میکرو

شناسایی عوامل بیماری‌زا در محل درمان (POC[4]) ، از بزرگ‌ترین چالش‌های پزشکی مدرن به ویژه در مناطق محروم بوده است. همه‌گیری جهانی آنفلوانزا در سال 2009 که مرکزش در مکزیک بود و همه‌گیری ابولا، نیاز حیاتی برای داشتن پلتفرم‌های مقرون به صرفه‌ی تشخیص POC را آشکار کرده است.

طراحی و‌شناسایی ابزارهای میکروفلوییدیک POC امروزه به یک گرایش مهم در بیوداروها تبدیل شده است. ترکیب اجزای نانو و میکرو به طراحی ساده‌تر و مقرون به صرفه‌تر سیستم‌های POC کمک کرده است. مثال‌های اخیر شامل موارد زیر هستند:

·         استفاده ترکیبی از NPهای مغناطیسی، آنتی‌بادی‌ها و نقاط کوانتومی برای گرفتن و‌‌شناسایی همزمان ویروس‌های گلو؛

·     استفاده از پلتفرم میکروفلوییدیک تشدید پلاسمون سطحی که باکتری‌ها را با استفاده از ترکیبی از پروتئین‌های متصل شده به سطح طلا (به عنوان سطح فعال برای به دام انداختن) اندازه می‌گیرد (شکل 1B) ؛ 

·         کپارچه کردن گوشی‌های هوشمند و سیستم‌های گوگل گلَس[5] با امکان عیب یابی؛

·     استفاده‌ی پیوسته‌ی میکروفلوییدیک برپایه‌‌ی کاغذ، آنتی‌بادی‌های ویژه و NPهای طلا با رنگ‌های مختلف برای‌شناسایی همزمان حضور 3 عامل ویروسی مختلف (شکل 1C).

علاوه‌بر آزمایشات ایمنی در تراشه‌ها، تشخیص اسیدهای نوکلئیک از پاتوژن‌ها هم اکنون بر روی پلتفرم‌های میکروفلوییدیک امکان‌پذیر است. واکنش زنجیره‌ای پلیمراسیون (PCR) و آزمایش جدیدتری به نام آزمون تکثیر هم‌دمای وابسته به حلقه (RT-LAMP) در حال پیشرفت است. RNAهای پاتوژن‌ به‌وسیله‌ی راهبردهای مختلفی قابل‌شناسایی هستند مانند تکنیک‌های فلوئورسنس و رنگ سنجی، ایمونو-کروماتوگرافی روی کاغذ، و حسگرهای فیبر نوری ناشی از کدری حاصل از واکنش‌های LAMP.

یکپارچه‌سازی میکروابزارهای تشخیصی با گوشی‌های هوشمند یکی دیگر از فناوری‌های در حال توسعه‌ی POC است. میکروسکوپ‌ها و طیف سنج‌ها می‌توانند با دوربین‌های گوشی‌های هوشمند یا گوگل گلس یکپارچه شوند. تجزیه و تحلیل و توانایی‌های ارتباطی گوشی‌های هوشمند برای آنالیز و گزارش داده‌ها می‌تواند مورد استفاده قرار گیرد. مثال جدید دیگر، یکپارچه‌سازی تست الیزا (ELISA) با گوشی‌های هوشمند برای عملکرد دقیق آزمایش ایمنی سه گانه HIV، سیفلیس و عفونت سیفلیس فعال است (شکل 1E). فعالان نظام سلامتی در روآندا نتایج مشابهی با استفاده از این روش در قیاس با روش سنتی الیزا به‌دست آوردند.

 

5. پلتفرم‌های تصویربرداری میکرو و نانو برای فرایندهای تشخیصی
تصویربرداری از نمونه‌های بیولوژیکی با دقت نانومقیاس برای تعیین مکان و هویت ژن‌ها، RNAها، پروتئین‌ها و بسیاری از اجزای سلول مهم است. نقشه‌ی مولکولی حاصل، نه تنها ما را از اجزای اصلی تشکیل دهنده‌ حیات موجودات آگاه می‌کند و نشان می‌دهد که چگونه آن‌ها سازمان دهی شده‌اند تا محاسبات بیولوژیکی را انجام دهند، بلکه نقشه‌های بالینی مرتبط با تغییرات‌شناساگرهای زیستی یا بیماری‌زا را ارائه می‌دهد که ممکن است نشان دهنده‌ی هدف‌های درمانی جدید باشند. حد پراکنش باعث می‌شود تا نتوان از میکروسکوپ‌های نوری برای رزولوشن‌های کمتر از 200نانومتر استفاده کرد؛ یعنی‌شناسایی و تعیین موقعیت بیومولکول‌ها یا خوشه‌های بیومولکولی بالینی و بیولوژیکی غیر قابل بررسی خواهد بود. پیشرفت‌های اخیر با استفاده از پلتفرم‌های میکروسکوپی فرا-رزولوشن امکان تصویربرداری پایین‌تر از حد پراکنش را ممکن ساخته‌است؛ در هر صورت، این فناوری‌ها در عین کندی در عملکرد، نیاز به ابزارهای گران دارند و احتمالا در گرفتن تصاویر سه بعدی از نمونه‌های بزرگ با مشکل مواجه‌اند.

در یک مطالعه جدید، گزارشی از بسط فیزیکی نمونه‌های بیولوژیکی پلیمرهای چگال و حجیم شونده با منفذهایی در محدوده نانومتری منتشر شده است (شکل 2Ai,B). اضافه کردن آب برای حجیم شدن پلیمر منجر به افزایش اندازه‌ی کامپوزیت پلیمر- نمونه می‌شود (شکل 2Aii,C). مولکول‌های کلیدی موجود در نمونه به پلیمر منتقل شدند و نمونه با نابودی ساختاری مولکول‌ها به‌صورت مکانیکی یکدست و در نتیجه منجر به انبساط ایزوتروپیک می‌شود (شکل 2D−F). در این فناوری که به میکروسکوپی انبساطی (ExM) معروف است، برخلاف میکروسکوپ نوری که تصویر بزرگ می‌شود، خود نمونه بزرگ می‌شود. اگرچه قانون محاط کردن نمونه در هیدروژل دهه‌ها پیش گسترش پیدا کرده است، استفاده از هیدروژل‌های حجیم شونده برای افزایش اندازه‌ی نمونه‌ها و در نتیجه افزایش رزولوشن، یک پیشرفت تازه به‌حساب می‌آید.

نمونه‌های تولید شده با پادتن‌های اولیه‌ استاندارد و فلوروفرهای سنتی فراوری شده با ExM، می‌تواند به‌وسیله‌ی میکروسکوپ پراش محدود قدیمی با دقت نانومتر تصویربرداری شود. این پیشرفت بسیار مهم است زیرا میکروسکوپ‌های محدود به پراش قدیمی ‌سرعت اسکن بالایی دارند؛ بنابراین ExM قادر به تصویربرداری هم با وضوح بالا و هم با سرعت بالا خواهد بود.

 اولین مقاله درباره ExM دارای سه تصویر رنگی از هیپوکامپ موش با رزولوشن حدود 70 نانومتر بود که برای گرفتن این تصویر از میکروسکوپ تجاری به مدت تقریبا یک روز کامل استفاده شده بود (شکل 2G). خیلی از پژوهشگران در حال حاضر از ExM برای تصویربرداری میکروب‌ها، سلول‌های سرطانی، مدارهای مغز، رشد جنین و بسیاری از نمونه‌های دیگر استفاده می‌کنند. به علاوه، این فناوری همیشه در حال بهتر شدن است. برای مثال روش میکروسکوپی انبساطی به‌صورتی که پروتئین‌ها مستقیما به پلیمرهای حجیم شونده قلاب شوند و سپس پلیمر منبسط شود، گسترش زیادی یافته است. علاوه‌بر این، به تازگی یک روش جدید و ساده شیمیایی در حال گسترش است که میکروسکوپی انبساطی را برای RNAها ممکن می‌سازد.

میکروسکوپی انبساطی مزایای زیادی دارد. فاکتور انبساط برای جهت‌های محوری و پهلویی یکسان است، و این امر بزرگنمایی در تمام جهت‌ها را ممکن می‌سازد. نمونه‌های منبسط شده، چون که حدود 99 درصد آب هستند، به صورت کامل در محدوده‌ی نور مرئی شفاف هستند که این موضوع باعث می‌شود تصویربرداری سریع با میکروسکوپی صفحه‌ی نوری و روش‌های تصویربرداری سه بعدی سریع دیگر ممکن شود. بدین ترتیب فضای اضافی در اطراف بیومولکول‌های قلاب شده به‌وجود می‌آید و امکان واکنش‌های پیچیده‌ی بیوشیمیایی در نمونه‌های منبسط شده را ممکن می‌کند.

استفاده از حسگرهای زیستی یک جزء کلیدی دیگر در فناوری تشخیصی مدرن محسوب می‌شود. استفاده از جدیدترین پلتفرم‌های فناوری نانو و میکرو، پژوهشگران را قادر ساخته تا وقایع شیمیایی و الکتروشیمیایی که در مقیاس‌های بیولوژیکی مثل بافت‌ها، سلول‌ها و حتی مولکولها صورت می‌گیرد را با دقت بالایی بررسی کنند. نانومواد برای کاربردهای فراوانی در زمینه‌ی حسگرها مفید هستند. گسترش ترکیبات تازه که امکان‌شناسایی آنالیت‌ها در مقیاس‌نانو در محیط‌های پیچیده را دارد، به‌وسیله‌ی‌ ابزارهای جدید فناوری نانو امکان‌پذیر شده است. سیستم‌های‌شناسایی سنتی مولکولی مثل پادتن‌ها و آپتامرها از پایداری گرمایی و شیمیایی نسبتا پایین رنج می‌برند، در حالیکه رویکردهای سنتزی مثل تکنیک‌های ایمپرینتیگ مولکولی محدود به هدف‌هایی با وزن مولکولی پایین هستند. تقاضا برای جایگزین‌های پادتن غیربیولوژیک، سنتزی، نانومقیاس و جدید افزایش یافته است. برای مثال، تشخیص فاز کرونای مولکولی (CoPhMoRe) به‌وسیله‌ی پژوهشگران معرفی شده است: هتروپلیمر زمانی که روی سطح فلوئورسنس NP جذب می‌شود، نوعی پیکربندی ساختاری به خود می‌گیرد که باعث تشکیل فاز کرونا در اطراف آن می‌شود بنابراین کمپلکس می‌تواند گزینشی و به‌طور ویژه، آنالیت هدف را‌شناسایی کند. استفاده از سنسور NP با پاسخ اپتیکی برای پیوندهای هدف، در مواردی که رزولوشن فضایی به همراه اطلاعات مقطعی لازم باشد، سودمند است. از آنجا که ویژگی فلوئورسنس نانولوله‌های کربنی تک دیواره (SWCNT) می‌تواند به عنوان گزارش‌گر اپتیکی عمل کند، این مواد به عنوان زیربنای NPها به‌کار گرفته می‌شوند (شکل 3A). علاوه‌بر این، SWCNTها در بخش مادون قرمز نزدیک ناحیه مرئی، ویژگی فلوئورسنس دارند که بعلت هم ترازی با منطقه‌ی شفاف بافت، آشکارسازی درون‌تنی عمق بافت‌ها را ممکن می‌سازد (شکل 3A).

تشخیص و عیب‌شناسی درون‌تنی با استفاده از هیدروژل‌های زیست‌سازگار که نانوحسگرهای فلوئورسنس را احاطه می‌کنند، ممکن شده و سپس از مواد احاطه شده برای‌شناسایی غلظت آنالیت در محدوده‌ی خود استفاده می‌شود. در این طرح، نانوحسگر فلوئورسنت با استفاده از یک آشکارساز خارجی که در بالای محل ایمپلنت قرار داده شده، برانگیخته و‌شناسایی می‌شود و این اطلاعات می‌تواند از آنجا به یک ابزار الکترونیکی منتقل شود.‌شناسایی درون‌تنی اکسید نیتریک (NO) با استفاده از یک دی ان‌ای تک شاخه انجام می‌گیرد که SWCNTها را احاطه کرده و درون یک هیدوژل قرار دارد و به صورت زیرپوستی بر پشت موش قرار می‌گیرد. سطح بالا رفته‌ی NO، که به علت تورم محلی در مکان تزریق حاصل می‌شود، باعث کم شدن انتشار سیگنال فلوئرسنت می‌شود. این سیگنال، زمانی که شکاف درمان می‌شود، به سطح قبلی خود بازمی‌گردد (شکل 3D). با استفاده از حسگرهای SWCNT که به صورت فیلتر نشده وارد بافت‌های برگ شده‌اند،‌شناسایی درون تنی هدف‌های مولکولی گیاهان زنده انجام شد.

پیشرفت‌های اخیر پتانسیل فراوان نانوحسگر‌های فلوئورسنس را برای کاربردهای بالینی که نیاز به نظارت پیوسته‌ی درون‌تنی دارند نشان می‌دهد. طبیعت نوری روش‌شناسایی می‌تواند رزولوشن فضایی بالا را در مدت زمان قابل قبولی به‌وجود آورد. این پلتفرم‌ها برای جایگزینی روش‌های سنتی بسیار امیدوارکننده هستند.

 

6. کاربردهای درمانی فناوری نانو و میکرو
در ادامه به‌طور خلاصه کمک‌های فناوری نانو و میکرو به حل مشکلات بزرگ در زمینه‌های درمانی توضیح داده خواهد شد. همچنین طراحی واکسن‌های سرطان بر پایه‌ی موادی با ویژگی‌های میکرو و نانومقیاس که پاسخ‌های ایمنی قوی را در پی دارند، استفاده از حامل‌های NP برای رسانش داروی هدفمند، ترکیب فناوری نانو و میکرو در کاربردهای مهندسی بافت و طراحی سطوح مقاوم به آلودگی‌های بیولوژیکی برای ادوات جراحی و ایمپلنت‌ها تشریح خواهد شد. استفاده از سیستم‌های آزمایشگاه روی تراشه (lab-on-chip) برای تحقیق و توسعه دارو با توجه به پیشرفت‌های اخیر مورد بررسی قرار خواهد گرفت.

6-1. واکسن‌های درمان سرطان
یک چالش اساسی در ایمنی‌درمانی سرطان، القاء لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک به خصوص در مقابل سیگنال‌های بازدارنده‌ی ایمنی حاصل از تومورها است. در هر صورت مواد زیستی طراحی شده، ممکن است یک محیط فیزیکی میکروزیستی در بیماران سرطانی ایجاد و این فرایند را آغاز کنند. بزرگی و نوع پاسخ‌های ایمنی به‌وسیله‌ی سلول‌های آنتی‌ژن تنظیم می‌شود؛ در این میان، سلول‌های دندریتیک (DCs) شاید مهم‌ترین باشند. تلاش‌های فراوانی برای بکارگیری و دستکاری DCها برای کنترل نوع و اندازه‌ی پاسخ‌های ایمنی به آنتی‌ژن‌های سرطان صورت گرفته است. مواد بسیار متخلخل زمانی که پراز آنتی‌ژن هستند، برای جادادن تعداد زیادی از DCها مناسب بوده و می‌توانند DCها را به بیرون و داخل هدایت کنند. گستره‌ی ویژه‌ای از تخلخل و اندازه‌ی حفره، انتقال DCها در مقابل کموتاکسی را بیشینه می‌کند.

در مطالعات کنونی سعی شده تا با تمرکز بر ساخت موادی که می‌توانند با کمترین تخریب به محل رسانده شوند، و با استفاده از واکسن‌های بر پایه‌ی بیومواد، درمان ساده‌تر شود. برای مثال، کریوژل‌ها از آلگینیت و ژلاتین ساخته شده‌اند بنابراین آن‌ها با کمترین تخریب با استفاده از سوزن و تزریق به محل مورد نظر رسانده می‌شوند. این ژل‌ها ساختار میکرومتخلخل دارند و حفره‌های مرتبط، ساخت و گسترش تعداد زیادی DC را ممکن می‌سازد. این داربست‌ها، بسیار کشسان و منعطف هستند، به نحوی که سبب ایجاد ویژگی‌های حافظه‌ای می‌شود که آن‌ها را قادر می‌سازد تا تغییرشکل‌های لازم برای تزریق را انجام دهند و پس از و ورود به بافت، به اندازه‌ی طبیعی خود بازگردند.

یک سیستم دیگر از روشی کاملا متفاوت استفاده می‌کند: به‌جای ساخت بیومواد سه‌بعدی متخلخل و سپس حل مشکل نحوه ورود آن‌ها به بدن، میکرو- و NPهایی تولید شده است که به راحتی می‌تواند از یک سوزن عبور کند. پس از تحویل، آن‌ها یک ساختار متخلخل 3D در محل ایجاد می‌کنند. بیشتر فعالیت‌های اجراشده به‌وسیله‌ی سیستم‌های بیومواد تا کنون بر تولید سلول‌های ایمنی تمرکز داشته است، اما بعضی داده‌ها پیشنهاد می‌کند که این استراتژی، توانایی تولید پاسخ‌های پادتنی قوی را نیز دارد. بنابراین، زمانیکه واکسن‌های برپایه‌ی بیومواد برای درمان سرطان گسترش یافتند، این موضوع به طور کلی برای دیگر بیماری‌ها مانند نقص سیستم ایمنی بدن می‌تواند راهگشا باشد. در آینده این فناوری‌ها برای تولید پاسخ‌های ایمنی در درمان بیماری‌های عفونی مزمن و همچنین اصلاح کردن پاسخ‌های ایمنی بیماری‌زا در بستر بیماری‌های خود ایمنی و پیوند اعضا، می‌توانند به‌کار برده شوند.

6-2. حامل‌های نانوذره‌ای برای رسانش داروی هدفمند
طراحی نانوحامل‌های (NCs) عامل‌دار شده برای کاربردهای دارورسانی توجه زیادی در دهه‌های گذشته به خود جلب کرده است. نانوذرات می‌توانند به صورت سیستماتیک به‌وسیله‌ی تزریق درون رگی به محل مورد نظر رسانده شوند. بسیاری از راهبردهای عامل‌دار کردن، برای رساندن این ذرات به بافت‌های خاص بوده است. استفاده از NCهای عامل‌دار شده برای مقاصد درمانی متفاوت مثل درمان سرطان و اختلالات سیستم نورونی مرکزی پیشنهاد شده است. درمان‌های بر پایه‌ی نانوذرات در راه گذراندن آزمایشات بالینی هستند. نانوحامل‌ها ممکن است با افزایش کارایی دارو و کاهش سمیت، نقش پررنگی در درمان بیمار داشته باشند. البته NCهای کنونی خیلی از وضعیت ایده‌ال دور هستند و فاصله‌ی بزرگی بین تعداد NCهایی که در حال حاضر در مراحل پیش-بالینی و بالینی هستند و تعداد NCهایی که به‌وسیله‌ی FDA به عنوان داروهای ضد سرطان دسته‌بندی شده است وجود دارد. دوکسیل و DaunoXome اولین داروهای نانومقیاس انتراسیکلین لیپوسیوم بودند که به ترتیب در سال 1995 و 1996 به‌وسیله‌ی FDA تأیید شدند.

تنها تعداد کمی فرمولاسیون ضد سرطان بر پایه‌ی لیپوزوم به‌وسیله‌ی آژانس‌های نظارت‌کننده بر ایمنی تایید شده‌اند. برای این تعداد کم تأییدیه می‌توان توضیحات متفاوتی داد. مدیریت سیستماتیک راه ساده‌ای برای تحویل دارو نیست، و مصرف درون سلولی NCها همچنان یک چالش است. علاوه‌بر این، مدل‌های حیوانی که برای آزمایش نانوپزشکی مورد استفاده قرار می‌گیرند نیاز به تحلیل‌های همه جانبه دارند و برای ارزیابی مناسب از پایداری NCهای درون تنی، روش‌ها و رویکردهای جدید مورد نیاز است. نهایتا، به علت توانایی آن‌ها برای وارد شدن به بافت‌ها و سلول‌هایی که با حامل‌های میکرونی امکانپذیر نبوده است FDA نیاز به مطالعات سم‌شناسی برای NCها دارد و اینکار زمان بیشتری را می‌گیرد. مدیریت سیستمیک NCها می‌تواند بر داروها و کارایی آن‌ها تأثیر بگذارد. به علاوه، زمانی که NCها به صورت سیستماتیک به‌کار گرفته می‌شود ملزومات دیگری باید در نظر گرفته شود. به طور ویژه، NCها در هنگام تزریق به طور سیستماتیک رقیق شده و در خون جریان می‌یابند و فارماکوکینتیک و توزیع بیولوژیک آن‌ها با عوامل متعددی از قبیل جذب، توزیع، متابولیسم و دفع، موادی که آن‌ها از آن ساخته شده‌اند، بار سطحی آن‌ها و خمیدگی آن‌ها تعیین می‌شود. در کل، NCها می‌توانند برای هشدار دادن به سیستم ایمنی به راحتی به پروتئین‌ها بچسبند. به علاوه، اینکه حامل‌ها چگونه به تومور نفوذ می‌کنند و با چه حالت عملی (MoA[6]) بار مفید خود را رها می‌سازند، فاکتورهای دیگری هستند که کارایی NCها را نشان می‌دهند و همچنین این عوامل به ویژگی‌های تومور ارتباط دارند (مانند اندازه، ساختار و حالت فیزیولوژیکی). برای استفاده‌ی بهینه از NC، باید ساختار تومور به خوبی شناخته شده باشد. ناهمگونی تومور با محیط‌های سلولی مختلف باعث پیچیدگی بیشتر طراحی NC‌ها می‌شود.

 نانوحامل‌ها با قابلیت‌های هدفمند‌سازی فعال، برهم‌کنش‌های زیادی با دریافت کننده‌های سطح تومور ایجاد می‌کنند، بنابراین تخلیه‌ی سلولی و پیوندی در تومور افزایش می‌یابد و اثرات هدف‌گیری بر سلول‌ها کم می‌شود. گام دیگر استفاده از مواد چندگانه یا NPهای چندلایه برای حمل چندین عنصر سازنده در زمان‌های مختلف است. راهبردهای مختلفی برای حمل مرحله‌ای گزارش شده است. از جمله، داروهای ضد سرطان و RNA مداخله‌کننده کوچک (siRNA، برای از بین بردن نقش یک انتقال دهنده خروجی که در مقاومت دارویی دخیل است) با استفاده از ذرات سیلیس مزوپور مورد استفاده قرار گرفته‌اند. NPهای لایه به لایه (LbL) با روش لایه‌نشانی ترتیبی پلیمرهایی با بار الکتریکی مخالف گسترش داده شده است؛ این راهبرد حبس شدگی ترتیبی را امکان‌پذیر می‌کند و رهایی عامل‌های گوناگون را ممکن می‌سازد (به عنوان مثال، هسته داخلی حاوی داروی ضد سرطانی، لایه میانی حاوی siRNA و پوسته بیرونی برای تومور ویژه‌ای طراحی شده است). گونه‌های مختلفی از راهبرد LbL برای هدف‌گیری سلول‌های سرطان و حمل اسیدهای نوکلئیک و داروهای ضد سرطان با استفاده از سطوح پرشده از NPها و NCهای کروی مهندسی شده، استفاده شده است. در درمان‌های تجربی، رادیولوژیست می‌تواند داروهای سرطان NC را با استفاده از کاتتر به مکان تومور منتقل کند. استفاده از این شیوه می‌تواند زندگی بیمار مبتلا به سرطان کشنده را چند ماه افزایش دهد. در هر صورت مشخص شده است که بهبود عملکرد بالینی کاربردهای سیستماتیک داروهای پراز NCها بسیار چالش برانگیز است. حرکت از «اثر کوچک شدن تومور» به یک تخریب طولانی مدت، نیاز به تغییرات زیاد، اصلاحات و تغییر رویه دارد تا بتوان با یک بیماری پیچیده با موفقیت روبرو شد. به علاوه‌برای درمان سلول‌های تومورهای سرطانی تهاجمی‌تر که دارای سلول‌های مقاوم به دارو هستند روش‌های هوشمندانه‌تر و پیچیده‌تری نیاز است.

6-3. فناوری‌های نانو و میکرو برای مهندسی بافت
گونه‌های مختلف NP برای مهندسی بافت در سناریوهای مختلفی استفاده شده‌اند. از هدف‌های مهم این اقدامات بهبود استئوژنی، فعالیت‌های ضدمیکروبی، رسانندگی و/یا بهبود ویژگی‌های مکانیکی ساختمان یا داربست‌ها و حمل ژن‌ها و داروها برای بازسازی بافت است. استفاده از ماتریس‌های بدون سلول شده، باعث پیشرفت‌های زیادی در زمینه‌ی بیومواد فعال برای کاربردهای مهندسی بافت، داربست‌های چاپ شده‌ی سه‌بعدی و شیمی جدید شده است. در هر صورت بسیاری از این ماتریس‌ها فاقد خصوصیات نانومقیاسی هستند که در بافت‌های عادی به ویژه در استخوان وجود دارد. ساختارهای استخوان برای استحکام، دوام و انعطاف پذیری بالا دارای ویژگی‌های مختلف زیادی هستند. هیدروکسی‌اپاتیت (HA) به علت شباهت شیمیایی با کریستال‌های طبیعی استخوان، یک گزینه‌ی پرطرفدار برای استفاده به عنوان بیومواد استخوان است، اما HAهای میکرو و ماکرومقیاس فاقد ویژگی‌های مکانیکی لازم برای استفاده‌های فیزیولوژیکی و در نتیجه فاقد ویژگی‌های لازم برای مشتق شدن سلول‌های استخوانی از سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) هستند. تیتانیوم برای ایمپلنت‌های بزرگ استخوانی یک گزینه‌‌ی عالی است زیرا قدرت مکانیکی عالی و زیست‌سازگاری متوسطی دارد. در هر صورت، ایمپلنت‌های استخوانی دارای HA یا تیتانیوم نیاز به یک جراحی مجدد دارند زیرا امکان عفونت، شل شدن ایمپلنت و یکپارچگی ضعیف استخوانی وجود دارد. بسیاری از ایمپلنت‌ها با پوشش‌دهی متخلخل برای یکپارچه‌سازی سلول‌های استخوان محکم شده‌اند، اما این کارها برای مقیاس‌های میکرو و ماکرو است و این سطح‌ها هنوز متمایل به عفونی شدن هستند. چندین روش پوشش‌دهی برای زیست‌سازگار کردن و استئوژن‌سازی تیتانیوم تحقیق شده و همزمان رهاسازی آنتی‌بیوتیک‌ها برای مقابله با عفونت‌ها صورت گرفته است. اما این رویکردها با مقاومت باکتری‌ها به آنتی‌بیوتیک‌ها ناکام می‌ماند. در واقع سازمان بهداشت جهانی تعداد قربانی‌های مقاومت باکتریایی را در دهه‌های آینده بیشتر از سرطان پیش‌بینی کرده است. رهیافت‌های جدیدی برای کاهش عفونت در حین رشد استخوان مورد نیاز است. فناوری نانو شاید بتواند این مشکل را حل کند.

بافت‌سازی نانومقیاس نشان داده شده که باعث بهبود استخوان‌سازی و همچنین کاهش چسبندگی باکتریایی در تعدادی از مواد مختلف می‌شود. به علاوه، با پوشش‌دهی HA روی تیتاینیوم ممکن است زیست‌سازگاری و استخوان‌سازی HA افزایش یابد در حالیکه قدرت مکانیکی تیتانیوم بیشتر می‌شود. کارکردهای بهبودیافته‌ی سلول‌های استخوان با استفاده از نانو HAها که بسیار زیست‌فعال‌تر از میکرو HAها هستند نشان داده شده است. استفاده از نانو HA در مواد ایمپلنت استخوانی مرسوم مانند تیتانیوم برای ساخت نانوکامپوزیت‌ها باعث بهبود در استخوان‌سازی و کاهش عفونت شده است. مهم‌تر آنکه این موفقیت‌ها بدون استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها یا مواد شیمیایی‌ای که هنوز به‌وسیله‌ی FDA تایید نشده به‌دست آمده است. این مواد تنها به‌تازگی به‌وسیله‌ی FDA برای استفاده‌های انسانی تایید شده است. پوشش‌دهی تیتانیوم با نانوHA با استفاده از لایه‌نشانی الکتروفورتیک (EPD) ، از سری ویژگی‌های نانومقیاسی که باعث کاهش عملکرد باکتریایی می‌شود به‌حساب می‌آید. پوشش نانو-HA همچنین استخوان‌ساز است و چگالی یاخته‌ی استخوان‌ساز را افزایش می‌دهد. بنابراین، نانومواد می‌تواند برای کاهش عفونت باکتریایی به‌کار برده شود؛ زمانیکه کارکرد سلولی استخوان‌ها بهبود می‌یابد؛ این ویژگی‌ها برای جلوگیری از عفونت در عفونت‌های مرتبط با ابزار پزشکی حیاتی است.

NPهای طلا و نقره، نانولوله‌های کربنی، نانومواد برپایه‌ی گرافن و NPهای پلی‌پایرول برای هدف‌های مختلف به‌طور گسترده در ماتریس‌های هیدروژل سلولی استفاده شده‌اند. این هدف‌ها شامل افزایش رسانندگی، بهبود ویژگی‌های مکانیکی یا بهبود استخوان‌سازی بوده است (شکل 5).

یکی دیگر از کاربردهای فناوری نانو در مهندسی بافت، استفاده از NPها به‌عنوان ابزاری برای حمل ژن‌ها برای بازبرنامه‌نویسی یا تعمیر بافت‌ها است. از NPهای سیلیکای مزوپور که با شاخه‌های پلی‌اتیلن ایمین (PEI) عامل‌دار شده‌اند برای انتقال سلول‌های بنیادی مغز استخوان مزانشیمی (BMMSCs) با ژن فاکتور رشد هپاتوسیت، استفاده شده است. سپس BMMSCهای منتقل‌شده در موش‌های دارای انفراکتوس کاشته شدند. موش‌های درمان‌شده اندازه‌ی زخم کاهش یافته، رگ زایی بیشتر، رهایش فیبروسیز بینابینی در ناحیه‌ی انفارکتوس و بهبود عمومی در کارکرد قلب از خود نشان دادند. از نانوصفحات اکسید گرافن که با PEI عامل‌دار شده است برای رساندن ژن‌های کدگذاری‌شده‌ی فاکتورهای رشد اندوتلیال به سلول‌های ماهیچه‌ی قلب استفاده شده است (شکل 5C). هیدروژل GeLMA قابل تزریق که با NPها پرشده است توسعه داده شده و به قلب موش‌های آنفارکتوس تزریق شده است. حیواناتی که این درمان‌ها را طی کردند چگالی کاپیلار بیشتر و اندازه‌ی زخم بسیار کوچکتری در مقایسه با حیوانات درمان شده با ژل‌های پرشده با VEGF-DNA (بدون نانوصفحات اکسید گرافن) یا گروه درمان نشده از خود نشان دادند.

نانوذرات بارها به عنوان حامل‌های دارو در کاربردهای مهندسی بافت مختلف به‌کار رفته‌اند. داربست‌هایی بر پایه‌ی هیدروژل‌های مشتق شده از ژلاتین حاوی NP که پراز کارتوژنین است گسترش داده شده است. زمانی که در نمونه‌های موش کاشته می‌شوند، MSCهای درون‌زاد از داربست‌ها به‌کار گرفته می‌شوند، و بافت باززائی شده شباهت‌هایی با غضروف هیالین از نظر بافت‌شناسی، حضور بیومارکرهای عضروفی و عملکرد مکانیکی از خود نشان می‌دهند.

6-4. سطوح مقاوم به رسوب‌زیستی برای ایمپلنت‌ها و ابزار جراحی
یکپارچه‌سازی فناوری میکرو و نانو، رویکردهای ساخت مواد و سطوح جدید در پزشکی را تغییر می‌دهد. معماری‌های میکرو و نانومواد می‌تواند تا حد زیادی بر رفتار سلول، از جمله چسبندگی و همبستگی سلولی، تکثیر و حتی فعالیت متابولیک تأثیر بگذارد.

توسعه و استفاده از سطوح ضد رسوب‌زیستی با ویژگی‌های ضدچسبندگی، مثالی از همکاری فناوری میکرو و نانو برای حل مشکلات پزشکی است. علاوه‌بر اجرای فعالیت‌های درمانی و تشخیصی پیچیده، بیوحسگرها، ابزار جراحی، ایمپلنت‌ها، سیستم‌های دارورسانی و امکانات مهندسی بافت باید دارای سطوحی فاقد باکتری، خون و دیگر مواد چسبنده باشند. رسوب با این مواد لوله‌ها را می‌بنند، خواندن را مشکل می‌کند، صفحه نمایش دوربین را تار می‌کند و به‌طور عمده عامل عفونت است، اما تلاش‌های صورت گرفته با استفاده از پوشش‌های شیمیایی و ساختاری برای فراهم کردن راه حل پایدار بی‌ثمر بوده است. در هر صورت، سیستم‌های زنده به نظر می‌رسد که مشکلات رسوبی را با داشتن سطوحی متفاوت مثل مژگان و مخاط حل کرده‌اند. به نظر می‌رسد تنها مخرج مشترک این است که سطوح به طور مداوم در حال تغییر، حرکت و تجدید حیات هستند. آرایه‌های نانو و میکروساختار با ویژگی‌های منعطف پلیمری که با هماهنگی با هیدروژل‌های پاسخ‌ده یا تحریک مستقیم ترکیب شده‌اند برای تغییر الگوها، موج‌ها و نوساناتی که توانایی جلوگیری از ذرات دلخواه را دارند توسعه داده شده‌اند. اخیرا سطوح مایع پیوسته و بدون نقص به عنوان یک راه امیدوار‌کننده برای جلوگیری از بیورسوبی شدن در مقیاس‌های مختلف از پروتئین‌ها تا سلول‌ها و بیوفیلم‌ها معرفی شده است.

این راهبردها برای استفاده از سطوح مایع و دینامیک‌های میکرومقیاس خودران، باعث بهبود کارایی و عمر بیومواد و مقاومت به رسوب بالا شده است. شبکه‌های میکروعروقی در ترکیب با موادی که از طریق مایعات تزریق می‌شوند، موجب ایجاد یک جریان خودجوش مایع بر روی سطوح می‌شوند و به طور فعال هر باکتری ساکن شده بر روی سطح را برمی‌دارد. مواد نانوساختار کشسآنکه با مایع ترکیب شده‌اند، نوع جدیدی از سطح انطباقی را می‌سازند که می‌تواند بین سطح مایع صاف و توپوگرافی‌های نانومقیاس که با مایع پوشش داده شده‌اند‌ قرار گیرد و به سیستم اجازه دهد تا به صورت سطوح ساختاری در حالت‌های کشیده شده رفتار کند و براحتی رسوب را آزاد کند. فهم مکانیزم‌ها و قوانین دخیل در مقیاس نانو در این سطوح و فهم عمیق‌تر از برهم‌کنش‌های آن‌ها با ارگانیزم‌های بیولوژیکی و مواد دیگر در حال شکل‌گیری است. این شناخت جدید باعث به‌وجود آمدن امید بی‌سابقه‌ای برای حذف اختلال‌های رسوبی و عفونت‌ها می‌شود.

6-5. فناوری نانو و میکرو برای گسترش داروها
توسعه‌ی ترکیبات دارویی جدید یک روند پیچیده و پرهزینه است. پس هر فناوری که هزینه و زمان را کاهش دهد برای سرمایه‌گذاران بسیار جذاب است. در این قسمت سیستم‌های «اعضا روی تراشه» (organ-on-chip) پلتفرم‌های غربالگری/تست امیدوارکننده‌ای برای توسعه‌ی داروهایی که نهایتا نیاز به مطالعات پیش-بالینی روی حیوانات را کم می‌کنند، محسوب می‌شوند. داده‌های قابل ترجمه‌ی داروشناختی با استفاده از سلول‌های انسان روی پلتفرم‌های اعضای روی تراشه باید مرتبط‌‌تر از داده‌های به‌دست آمده از مدل‌های حیوانی باشد و ممکن است منجر به مطالعات پیش-بالینی بهتری شود. پلتفرم‌های اعضا روی تراشه می‌توانند برای مطالعه‌ی رفتارهای بنیادی فیزیولوژی، پاتولوژی خاص، تأثیرات آلودگی‌ها و بیماری‌زاها یا تأثیرات نانوداروها مورد استفاده قرار بگیرند. سیستم‌های میکروفلوییدیک یک ابزار قدرتمند برای شتاب بخشیدن به گسترش انتقال بالینی نانوداروها به حساب می‌آیند. کارکرد پلتفرم‌های میکروفلوییدیک در پژوهش‌های بیودارویی نیاز به درجه‌ی بالایی از اتوماسیون و نظارت آنلاین دارد که این مسئله نیاز به بیوحسگرهای دقیق آنلاین را ایجاب می‌کند. در این بخش فناوری نانو با فعال کردن نظارت زنده بر فرایندهای بیولوژیکی در حال وقوع در بدن، نقش مهمی بازی می‌کند. یک مثال اخیر گسترش سیستم بیوحسگری بر پایه‌ی حسگرهای نانوپتال پلاتینیوم است که قادر به تخمین یون‌های پتاسیم به صورت زنده هستند و می‌توانند میزان مرگ سلول در میکروراکتورها را مشخص کنند. کاربرد دیگر جفت کردن سیستم‌شناسایی برپایه‌ی NP و فلوئورسنس القا شده‌ی لیزری درون ابزار میکروفلوییدیک ایمنی‌سنجی برای تعیین بیومارکرهای سرطان است.

یکپارچه‌سازی سیستم عصبی در سیستم "اعضای روی تراشه" چالش دیگری در این زمینه است. اهمیت حیاتی رگ‌زایی در عملکرد بیشتر بافت‌ها مدت‌هاست که شناخته شده است، اما هنوز توسعه‌ی شبکه‌ی پرفشار میکرورگی درون بافت‌های روی تراشه، بسیار چالش برانگیز است. بیشتر اعضای روی سیستم‌های چندعضو-روی-تراشه با کانال‌های میکروفلوییدیک به یکدیگر متصل هستند. گسترش رگ‌زایی برای متصل کردن این اعضا، تفکری است که به نظر می‌رسد در آستانه‌ی عملی شدن قرار دارد. برای اینکار راهبردهای مختلفی بررسی شده است. ساخت شبکه‌های محاط شده در هیدروژل که بعدها می‌توانند با سلول‌های عروقی هم ردیف شوند و توسعه‌ی میکرورگ‌هایی که به‌وسیله‌ی سلول‌های کاشته شده در کناره‌های میکروژل ساخته شده‌اند یا به‌صورت یکنواخت درون هیدروژل رشد کرده‌اند از جمله اقدامات انجام شده است. رهیافت رگزایی برای گسترش شبکه‌های پرفشار عروق-مانند درون هیدروژل‌ها در سیستم‌های میکروفلوییدیک کارامد بوده است. میکرو رگ‌زایی می‌تواند از سلول‌های لایه درون رگی (Endothelium) با استفاده از کشت اکسنیک یا کشت همزمان، توسعه پیدا کند. استفاده از ماتریکس خارج سلولی مبتنی بر فیبرین و کشت همزمان سلول‌های اندوتلیال با فیبروبلاست‌های عادی ریه که در اتاق‌های جدا شده کاشته شده است، بهترین نتایج را نشان داده‌اند (شکل 6A). کارهای جدید این ایده را با استفاده از کاشت همزمان فیبروبلاست‌ها و سلول‌های اندوتلیال به مقیاس‌های میلی‌متری تعمیم داده است و حاصل آن ساخت میکرورگ‌های پرفشار شده است که برای کاربردهای اعضای روی تراشه مفیدند (شکل 6B). نتایج جدید فرصت را برای تولید نسل جدیدی از مدل‌های بافتی برای غربال دارو فراهم می‌کند. به علاوه ارتباط بین سلول‌های عروقی و سلول‌های ویژه‌ی بافت‌های دیگر، کمک می‌کند تا میکرومحیط واقعی‌تری برای مدل بافت فراهم شود.

موضوع مهم دیگر انتقال داروها در اندتلیال است. در خیلی از بافت‌ها، به ویژه مغز، اندوتلیال یک مانع اساسی برای دارورسانی محسوب می‌شود و تاکنون روش‌های مختلف دارورسانی برای بهبود انتقال خون در مغز پیشنهاد شده است. پیشرفت‌های مهمی در توسعه‌ی شبکه‌های عروقی در محفظه‌های میکروفلوییدیک انجام گرفته است (شکل 6B). مدلی با دو محفظه‌ی میکروفلوییدیک با یک شبکه‌ی رگی که به صورت درون‌تنی توسعه پیدا کرده توصیف شده است که می‌تواند به‌صورت پیوسته از یک محفظه به محفظه‌ی دیگر ارتباط پرفشار برقرار کند. انتقال سلول‌های ایمنی یا سلول‌های تومور می‌تواند به‌وسیله‌ی این سیستم مدل‌سازی شود.

 

7. ملاحظات و چالش‌های فناوری نانو و میکرو
پژوهش‌های انتقالی (زمانی که ترکیباتی با اهداف دارویی یا فرمالیسیون جدید برای امتحان روی انسان‌ها ساخته می‌شود) با گستره‌ی وسیعی از پیچیدگی‌های علمی، مالی، تنظیمی و ملاحظات اخلاقی روبرو هستند. شاید مهم‌ترین مسئله حضور انسان و امنیت او است.

انتقال به آزمایش‌های بالینی اولیه (فاز 1) و در ادامه مرحله‌های بعدی (فاز 2 و 3) باعث هزینه و ریسک بالایی برای سرمایه‌گذاران می‌شود. مطالعات جدید نشان می‌دهد شانس داروهایی که فاز 1 را طی می‌کنند برای طی مراحل بعدی و وارد شدن به بازار در آمریکا کمتر از 12 درصد است. این ریسک بالا و هزینه‌های سرسام آور برای توسعه‌ی داروها (تقریبا 6/2 میلیارد دلار) فرصتی منحصربه‌فرد برای داروهای بر پایه‌ی فناوری نانو به‌وجود آورده است تا بتوانند تأثیری اساسی بر بهبود درمان‌های کنونی گذاشته و همچنین کلاس جدیدی از داروهای هدف‌دار را تولید کنند. همان‌طور که در جدول 1 مشاهده می‌شود چنین رشدی به وضوح قابل مشاهده است.

مراحل اولیه رشد درون‌تنی پژوهش‌های بر پایه‌ی نانو بسیار خوب بوده است، اما اطمینان از امنیت و کارایی این محصولات نیاز به انتقال به آزمایش‌های بالینی به عنوان گام بعدی دارد. موانع مهمی که در پژوهش‌های انتقالی رخ می‌دهد عموما در نانوپزشکی هم صادق است. در ادامه، نظراتی مختصر درباره‌ی چندین مسئله‌ی تکنیکی و چند مسئله‌ی غیر تکنیکی در ارتباط با فناوری نانو خواهد آمد: بودجه، جنبه‌های تولید و مسائل تنظیمی.

7-1. بودجه
منابع زیادی برای بودجه دهی و حمایت از پژوهش‌ها و کشفیات نوپای مرتبط با فناوری نانو وجود دارد. در هر صورت انتقال از پژوهش‌های پیش-بالینی به بالینی نیاز به سرمایه گذاری‌های بزرگ هست که معمولا به‌وسیله‌ی دولتمردان سنتی و سازمان‌های غیرانتفاعی حمایت نمی‌شوند. این شرایط یک فاصله‌ی بزرگ بین مرحله‌ی اولیه‌‌ی کشف و مراحل بعدی آزمایش‌های بالینی به‌وجود می‌آورد (معمولا به این مرحله دره‌ی مرگ می‌گویند). خیلی از منابع بودجه‌ی فدرال متوجه این مشکل شده‌اند و بخشی از بودجه‌ی غیر سازمانی خود را معطوف به این بخش کرده‌اند.

7-2. چالش‌های تولید
 شماری از پلتفرم‌های امیدوارکننده‌ی بر پایه‌ی نانو می‌توانند نقش مهمی در گشترش مولکول‌های کوچک و بیولوژی بازی کنند. این پلتفرم‌ها معمولا به‌صورت آکادمیک گسترش داده می‌شوند و تولید کنندگان توانایی تولید به مقدار لازم برای مطالعات درون‌تنی حیوانات را دارند. در هر صورت، حرکت به سمت آزمایش‌های بالینی نیاز مبرم به سرمایه‌گذاری‌های اولیه‌ی زیادی دارد. به علاوه حرکت به سمت تولید انبوه و شرکت در بازار رقابتی، یک چالش بزرگ است که باید حل شود.

تولید در مقیاس انبوه از آزمایشگاه تا آزمایش‌های بالینی یک فرایند پیچیده است که نیاز به بهینه‌سازی در پارامترهای زیادی در آن احساس می‌شود. در بعضی مواقع تغییرات اساسی در عملکرد واحدها باید صورت گیرد. برای مثال، برای تولید یک دارو در مقیاس بزرگتر، شاید نیاز به تغییرات در راهبردهای مخلوط کردن احساس شود. مثلا به جای مخلوط کردن در مخزن ممکن است به مخلوط‌های ثابت در یک خط تولید نیاز باشد. این گوناگونی در نانوداروها و فرمالیسیون که در هنگام تولیدات بزرگ مقیاس حاصل می‌شود می‌تواند فرمالیسیون اصلی را تغییر دهد و کارایی دارو را دچار تغییر کند.

در هنگام تولید یک دارو در مقیاس‌های کوچک باید گام‌های مهمی برداشته شود تا در حین تولید بزرگ مقیاس آن دارو با مشکل روبرو نشویم. این گام‌ها شامل نظارت بر روند تولید کلی نانوداروها، جمع و آنالیز داده‌های مرتبط، معرفی پارامترهای کلیدی در حین توسعه‌ی فرآیندها، حفظ ثبات در اجزای نانوداروها و استفاده از ابزار قابل استفاده در مقیاس‌های بزرگ می‌شود.

7-3. مسائل مربوط به مقررات
 امکان اینکه محصولات بر پایه‌ی نانو به صورت اساسی با نحوه‌ی توسعه‌ی داروهای دیگر متفاوت باشند سال‌هاست مورد بحث است. مقررات کنونی آنچنان است که قوانین کنونی را برای آزمایش امنیت داروهای بر پایه‌ی نانو کافی می‌داند. اما به علت وجود نگرانی‌های عمومی بعضی مقررات در آمریکا و اروپا در حال اضافه شدن به قوانین کنونی است.

نبود یک قانون مشخص و روندهای مرتبط باعث شده تا تلاش‌های زیادی در زمینه‌ی امنیت و ریسک صورت گیرد که این مسئله باعث می‌شود تا هزینه‌ها افزایش پیدا کند و ثبات تولید مختل شود. باید توجه داشت که چندین پژوهشگر و استارت-آپ تاییدیه‌های قانونی سریع (کمتر از 6 ماه) برای ابزارهای پزشکی نانو ساختار خود دریافت کرده‌اند (معمولا در حیطه‌ی ارتوپدی) ، و این تاییدیه‌ها زمانی داده شد که آن‌ها از سطوح نانومقیاس استفاده کردند، و مواد شیمیایی جدید برای بهبود رشد بافت، جلوگیری از عفونت و کاهش تورم مورد استفاده قرار نگرفت. چنین رهیافت‌هایی برای تجاری‌سازی سریع ابزارهای پزشکی مورد استفاده قرار گرفته است.

با وجود چنین مشکلاتی، سرعت توسعه‌ی نانوداروها در همه‌ی حیطه‌های درمانی بسیار خوب است. این پیشرفت به خصوص در قسمت سرطان به چشم می‌خورد که تعداد آزمایش‌های بالینی در دهه‌ی گذشته 10 برابر شده است. به علاوه، بسیاری از پلتفرم‌های بر پایه‌ی نانو برای بازفرمولاسیون و ارائۀ هویت مولکولی جدید، در حال بهبود داروهای کنونی هستند.

 

8. نتیجه‌گیری و پیش‌بینی
فناوری‌های نانو و میکرو در حال حاضر نحوه‌ی پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری‌ها را تغییر داده‌اند. در هر صورت قابلیت فناوری نانو و میکرو برای یک گام بزرگ در پزشکی، بیشتر از گزینه‌های دیگر است. فناوری میکروفلوییدیک به نقطه‌ی پختگی رسیده و برای کاربردهای پزشکی جدید یک پلتفرم قابل اتکا بشمار می‌آید. خیلی از فناوری‌های میکرو وارد بازار شده‌اند، مرحله‌ی تشخیص را تسهیل کرده‌اند و امکان نظارت مستمر بر مواردی مثل متابولیسم و نشانه‌های حیاتی را امکان‌پذیر ساخته‌اند. آزمایش‌های حاملگی و تعیین والدین به راحتی در دسترس قرار گرفته‌اند. متقابلا نیاز به گسترش کاربردهای POC برای تشخیص‌های مقرون به صرفه‌ی بیماری‌های عفونی (ابولا، آنفلوانزا و مالاریا) به ویژه برای کشورهای توسعه نیافته احساس می‌شود. فناوری‌های سنتی برای حل مسائل بهداشت جهانی کافی نیستند بنابراین نیاز به فناوری‌های POC مقرون به صرفه و قابل حمل، یک فاکتور مهم دیگر برای کاربرد فناوری‌های میکرو و نانو است. یکپارچه‌سازی ایده‌های ساده اما خلاقانه می‌تواند امکان تولید ابزارهای POC را فراهم کند. میکرو و نانوابزارها هم اکنون قابل استفاده هستند؛ نانوسنسورها، پادتن‌ها، NPها، نقاط کوانتومی و غیره. نگرانی عمده قیمت نسبتا زیاد پادتن‌های کامل است که گران‌ترین ماده در POCها هستند. استفاده از قطعات پادتن به عنوان روشی برای کاهش قیمت POCها در نظر گرفته می‌شود. دردسترس‌پذیر بودن سنسورهای سریع و بیوسنسورها به توسعه‌‌ی ابزارهای تشخیصی کارا و ابزارهای نظارتی کمک کرده است.

بسیاری از فناوری‌های میکرو در سال‌های آینده در آزمایشگاه‌ها توسعه پیدا خواهند کرد. میکروالکتروپوراسیون‌ها و کاربردهای اعضای روی تراشه با سرعت زیادی در حال پذیرفته شدن در آزمایشگاه‌ها در سراسر جهان هستند. انتظار می‌رود که شرکت‌های فعال در زمینه زیست‌فناوری و شرکت‌های داروسازی و بیولوژی، مشتری اصلی ابزارهای آزمایشگاه روی تراشه باشند. پلتفرم‌های اعضای روی تراشه در آینده برای فازهای اولیه‌ی تولید دارو به‌وسیله‌ی آزمایشگاه‌ها و داروسازی‌های بزرگ به‌کار گرفته خواهد شد. در حال حاضر، جنبه‌های دیگری از این تکنیک در حال بررسی است.

فناوری نانو در زمینه‌ی تشخیص و درمان در حال گذار از ایده به عمل است. نیاز به رساندن دارو با دقت بالا به اهداف خاص باعث شده است تا ابزار رسانش کوچک‌تر و پایدارتری مورد نیاز باشد. از آنجا که مقیاس‌ها به‌طور پیوسته کوچک می‌شوند، نسبت سطح به حجم افزایش می‌یابد. کاربردهای درمانی بر پایه‌ی نانوذرات گزینش‌پذیری بالاتر و کارایی بیشتری نسبت به درمان‌های رایج دارند. این پیشرفت‌ها برای بیماران به معنای کارایی بیشتر با اثرات جانبی کمتر است. به عنوان مثال، NPها برای تحویل بسیاری از داروها و نوکلئد اسیدها بسیار مناسب هستند چرا که نفوذ بیشتر به بافت امکان‌پذیر است.

در هر صورت پیش از اینکه نانومحصولات به‌صورت گسترده استفاده شوند، بسیاری از مسائل مرتبط با آن باید حل شود. قبل از اینکه این داروها به بیماران برسد، نگرانی‌های امنیتی و مقررات سفت و سخت موجود باید مورد بررسی قرار بگیرد. همچنین بودجه‌ی لازم برای انتقال از بخش پژوهش به آزمایش‌های بالینی باید مورد بررسی قرار بگیرد.

بدون شک داروهای سرطان پیش قراولان داروهای فناوری نانو در بخش پزشکی هستند، هرچند مشخص شده که NPها کاربردهای دیگری مثل حمل دارو و ژن به بافت‌های قلب را دارا هستند. طراحی سطوح آنتی‌باکتریال با استفاده از NPها راهی جدید برای مبارزه با عفونت‌ها بدون استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها و مقاومت‌های دارویی وابسته به آن باز کرده است. انتظار می‌رود تا نانوتولید با استفاده از نوکلئیک اسیدها یا برش و چسبانیدن کدهای ژنتیکی کاربردهای بی‌سابقه‌ای در تشخیص و درمان فناوری نانو داشته باشد. راهبردهای نانومقیاس از انحنای غشاء‌ها برای مبارزه با سلول‌های باکتریایی مقاوم استفاده می‌کنند.

توانایی ما در تقلید از خلقت برای مبارزه با بیماری‌ها، راهبردهای بیشتری در اختیار پژوهشگران قرار می‌دهد. خلقت الهام بخش ما برای طراحی و ساخت موادی با ساختار میکرو و نانو بوده است که ویژگی‌های فیزیکی و شیمیایی جدید را به سطوح و ابزارها انتقال دهیم. طبیعت می‌تواند به ما آموزش دهد که چطور به چسبندگی سطحی در زیر آب، چگونگی جابه‌جایی سیالات در کانال‌های پیچیده و افزایش زمان گردش خون دست پیدا کنیم.

 تقلید زیستی شامل کپی‌برداری از خلقت در تمام جزئیات می‌شود؛ هرچند همه مشکلات را نمی‌توان فقط با تقلید از طبیعت حل کرد، اما الهام از طبیعت می‌تواند برای حلی مشکلات عدیده مفید باشد. یک ایده‌ی عمومی در طبیعت می‌تواند بومی شود و حتی برای موردی خاص بهبود پیدا کند. در نظر بگیرید هر جنبنده‌ای در اطراف ما در طول تکامل بر مشکلات زیادی فائق آمده است و همین امر دنیایی از ایده‌های جدید در مقابل ما قرار می‌دهد. با نگاه به طبیعت ما باید به خوبی مسئله را درک کنیم و بتوانیم از آن استفاده کنیم؛ اینکار نیاز به یک تیم چندمنظوره دارد.

یکپارچه‌سازی میکرو و فناوری نانو می‌تواند انقلابی در تشخیص و درمان بیماری‌های عفونی و مزمن ایجاد کند و برای ما پلتفرم‌های جدیدی برای مطالعه‌ی بافت‌ها، سلول‌ها و مولکول‌ها فراهم می‌کند.

 

منبع:

Mario M. Alvarez, Joanna Aizenberg, Mostafa Analoui et all., Emerging Trends in Micro- and Nanoscale Technologies in Medicine: From Basic Discoveries to Translation, ACS Nano 2017, 11, 5195−5214.