ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

نانوذرات سیلیس مزوپور: معرفی، اصلاح و کاربردهای دارورسانی

با روش دارورسانی کنترلی و هدفمند از اثر سمیت دارو، تخریب و استفاده مکرر آن پیشگیری می‌شود. زیست سازگاری و ظرفیت بارگذاری دارو خصوصیات مهمی است که برای مواد موردنیاز به‌ عنوان حامل دارو مدنظر قرار می گیرند. طراحی این مواد باید برای جلوگیری از انتشار سریع و زودهنگام به‌ درستی انجام شود. از این‌رو مواد مزوپور به دلیل خواص منحصر به ‌فردی همچون، گسترده بودن نسبت سطح به حجم، اندازه ذرات قابل کنترل و همچنین زیست سازگاری و زیست‌تخریب پذیری بسیار خوب به ‌عنوان حامل دارو مورد استفاده قرار می‌گیرند. امروزه تحقیقات بر روی نانوذرات سیلیس مزوپور برای اهداف پزشکی به ‌شدت افزایش ‌یافته و پیشرفت های فوق‌العاده‌ای صورت گرفته‌است. سال 2001، زمانی که MCM-41 برای اولین بار به عنوان سیستم تحویل دارو معرفی شد، مواد سیلیس مزوپور دیگری، مانند SBA-15 و MCM-48 به ‌عنوان حامل دارویی و سیستم های رهاسازی کنترل‌شده دارو مورد بررسی و بحث قرار گرفتند. نانوذرات سیلیس مزوپور برای کاربردهای پزشکی ازجمله انتقال دارو و مواد فعال زیستی در بدن به‌کار برده می‌شوند. این مقاله بررسی کوتاهی است پیرامون پیشرفت‌های نانوذرات سیلیس مزوپور ازجمله، انواع نانوذرات حامل دارو، عامل‌دار کردن سطح نانوذرات سیلیس مزوپور و همچنین پیشرفت های اخیر در زمینه پزشکی و زیستی ازجمله کاربرد نانوذرات سیلیس مزوپور به ‌عنوان انتقال دهنده مواد فعال زیستی، انتقال دارو و انتقال ژن.


1- مقدمه
یکی از اهداف بسیار مهمی که نانوتکنولوژی دنبال می‌کند، ساخت و تولید نانوذراتی است که توزیع دلخواه از دارو را در بدن داشته باشند. در طول دو دهه گذشته محققان داروسازی به این نتیجه رسیده‌اند که گام مهم در بسط و توسعه داروها تمرکز بر طراحی سیستم‌های نوین دارو رسانی است. به‌صورت ایده آل تمامی سیستم های جدید باید پایداری، جذب، غلظت درمانی دارو و چگونگی رهاسازی طولانی‌مدت دارو در بافت هدف را بهبود ببخشند. به‌علاوه کاهش دفعات تزریق دارو برای افزایش راحتی بیمار، سیستم‌های نوین دارورسانی، فارماکوکنتیک پروتئین‌ها و پپتیدهایی که به‌صورت معمول نیمه‌عمر پایینی دارند باید در نظر گرفته شوند. علم نانوتکنولوژی در صنعت داروسازی بسیار امیدبخش است؛ زیرا با استفاده از سیستم‌های نوین هدفمند کردن دارو و استفاده از داروهایی که درگذشته وجود داشته‌اند، داروهایی تولید می‌کنند که بسیار قوی‌تر و مؤثرتر از داروهای قدیمی عمل کرده و سود بیشتری را روانه این صنعت می‌کنند. این اثرات زمانی آشکارتر می‌شود که بدانیم هم‌اکنون 13% از بازار عظیم صنایع دارویی، مربوط به فروش محصولاتی شامل سیستم‌های دارورسانی سیلیکایی است[1-3].
هدف نهایی تحقیقات دارویی این است که دارو در زمان مناسب، به‌شکلی ایمن و در غلظت موردنیاز به محل موردنظر در بدن منتقل شود. درهرصورت برای بسیاری از داروها این ایده آل ها بیشتر شبیه یک اغراق تبلیغاتی است تا یک امید واقعی. به‌عنوان‌ مثال بااین ‌وجود که روش خوراکی به علت غیرتهاجمی بودن، بهترین روش استفاده از دارو است، پپتیدها و پروتئین‌ها به خاطر خصلت اسیدی معده و همچنین اثر اولین گذر از کبد، مانند از دست رفتن دارو به علت فرایندهای متابولیک قبل از ورود به چرخش سیستمی و مقاومت اعمالی توسط روده تقریباً تمام داروی مصرف‌شده تغییر، تخریب و یا کاهش جذب پیدا کرده و درنهایت زیست دسترسی آن به‌شدت کاهش می‌یابد. نانوتکنولوژی با برطرف کردن بسیاری از مشکلات داروهای سنتی، امکان استفاده خوراکی از داروهایی که به‌صورت خوراکی قابلیت مصرف نداشتند را فراهم کرد. در بعضی از موارد همراهی دارو با نانوذرات می‌تواند دسترسی زیستی دارو را به نحوی بالا ببرد که استفاده آن‌ها به‌صورت خوراکی بدون اشکال باشد. نانوذرات داروهایی که مستعد تخریب در محیط بدن هستند را از آسیب حفظ می‌کنند و با طولانی کردن حضور دارو در خون برای بعضی و چسبندگی نانوذرات به بافت موردنظر و رهاسازی طولانی‌مدت دارو در محل برای بعضی دیگر، اثر و بازده داروها را تا چندین برابر افزایش می‌دهند. اهداف اصلی در تهیه سیستم‌های دارورسانی نانوذره‌ای کنترل اندازه ذرات، خصوصیات سطحی و رهاسازی دارو در محل اثر و با سرعت و دوز درمانی مناسب می باشند. در داروها مصرف متناوب سبب ایجاد افت‌وخیز غلظت دارو در جریان خون بین دو حد زیان‌بار و بی‌اثر می‌شود [4-7].
ﻃﺮﺍﺣﻲ ﻭ ﺳـﺎﺧﺖ سیستم‌های ﺭﻫـﺎسازی کنترل‌شده ﺩﺍﺭﻭ می‌تواند ﺩﺭ ﻣﺪﻳﺮﻳﺖ روش‌های ﺩﺭﻣﺎﻧﻲ ﺗﻮﺳﻂ ﺩﺍﺭﻭﻫﺎ ﺑﺴﻴﺎﺭ ﻣﻔﻴـﺪ ﺑﺎﺷﺪ. ﺗﺎﻛﻨﻮﻥ ﻣﻮﺍﺩ ﺯﻳـﺎﺩﻱ به‌عنوان سامانه‌های ﺭﻫـﺎسازی ﺩﺍﺭﻭ معرفی شده‌اند ﻛﻪ ﺩﺭ ﺍﻳﻦ ﻣﻴﺎﻥ می‌توان ﺑﻪ ﻣﻮﺍﺩ ﭘﻠﻴﻤـﺮﻱ زیست‌تخریب‌پذیر [8]، ﻣﻮﺍﺩ ﺳﺮﺍﻣﻴﻜﻲ ﻣﺎﻧﻨﺪ ﻫﻴﺪﺭﻭﻛﺴﻲ ﺁﭘﺎﺗﻴﺖ [9]، ﻛﻠﺴﻴﻢ فسفات‌ها [10] ﻭ... ﺍﺷﺎﺭﻩ کرد. اخیراً ﻣـﻮﺍﺩ ﻣﺰﻭﭘـﺮﻭﺱ ﺳﻴﻠﻴﻜﺎ [5, 11, 12]، ﺑﻴـﺸﺘﺮﻳﻦ ﺗﻮﺟـﻪ ﺭﺍ ﺩﺭ ﺍﻳـﻦ ﺧـﺼﻮﺹ ﺑـﻪ ﺧـﻮﺩ جلب کرده‌اند. ﺩﺭ ﺣﻘﻴﻘـﺖ ﺣﺠـﻢ تخلخل‌های ﺑـﺎﻻﻱ ﻣـﻮﺍﺩ ﻣﺰﻭﭘﺮﻭﺱ ﺳﻴﻠﻴﻜﺎ ﺍﺟﺎﺯﻩ می‌دهد که مولکول‌های ﻓﻌﺎﻝ ﺑﻴﻮﻟـﻮﮊﻳﻜﻲ ﺑـﺎ اندازه‌های ﻣﺘﻔﺎﻭﺕ ﺩﺭ ﺣﻔﺮﺍﺕ ﺍﻳﻦ ﻣﻮﺍﺩ ﺍﺳﺘﻘﺮﺍﺭ ﻳﺎﺑﻨـﺪ. ﻫﻤﭽﻨـﻴﻦ ﺷﺒﻜﻪ تخلخل‌های ﻣﻨﻈﻢ ﺍﻳﻦ ﻣﻮﺍﺩ ﺑﺎﻋﺚ می‌شود ﺗﺎ ﺑﺘﻮﺍﻥ ﺑـﻪ ﻳـﻚ سرعت بارگذاری و رهاسازی مناسب دست‌یافت. از سوی دیگر ازآنجایی‌که جذب مولکول‌ها در مواد مزوپروس یک پدیده سطحی است، سطح ویژه این مواد نیز منجر به جذب بیشتر مولکول‌های فعال بیولوژیکی می‌شود. آنچه در طراحی یک سیستم رهاسازی دارو حائز اهمیت است. زیست سازگاری و زیست‌تخریب‌پذیر بودن آن است[13].

2- ﺗﻌﺮﻳﻒ ﻣﻮاد ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ
به‌طورکلی ﻣﻮاد ﺟﺎﻣﺪی ﻛـﻪ ﺳﺎﺧﺘﺎرﺷـﺎن ﺣـﺎوی ﺣﻔـﺮه و ﻣﻨﻔـﺬ است، به‌عنوان ﻣـﻮاد ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ شناخته می‌شوند. ﻳﻜﻲ از ﻣﻔﺎﻫﻴﻢ ﻣﻬﻤﻲ ﻛﻪ در ﻣﻮاد ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ موردبررسی ﻗﺮار می‌گیرد، ﺗﺨﻠﺨﻞ ﻳﺎ ﺿﺮﻳﺐ ﺗﺨﻠﺨﻞ است. ﺗﺨﻠﺨﻞ از ﺗﻘﺴﻴﻢ ﺣﺠﻢ ﺣﻔﺮات ﺑﻪ ﺣﺠﻢ ﻛﻠﻲ ﻣﺎده به دست می‌آید. ﺑﺮای اﻳﻨﻜﻪ ﺑﺘﻮان ماده‌ای ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ است که ﺿﺮﻳﺐ ﺗﺨﻠﺨﻞ آن ﺑﻴﻦ 0.2 و 0.95 ﺑﺎﺷﺪ. ﺣﻔﺮات ﻣﻮﺟﻮد در ﻣﻮاد ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ ﺑﻪ دو ﻧﻮع ﺣﻔﺮات ﺑﺎز و ﺑﺴﺘﻪ ﺗﻘﺴﻴﻢ می‌شوند. ﺣﻔـﺮات ﺑﺎز ﺑﻪ ﺳﻄﺢ ﻣﺎده دﺳﺘﺮﺳﻲ دارﻧﺪ و ﺣﻔﺮات ﺑﺴﺘﻪ در درون ﻣﺎده ﻣﺤﺒﻮس ﻫﺴﺘﻨﺪ. در ﻛﺎرﺑﺮدﻫﺎی ﻣﻬـﻢ ﻧﻈﻴﺮ ﻓﺮآﻳﻨﺪﻫﺎی ﻛﺎﺗﺎﻟﻴﺰ، ﺟﺪاﺳﺎزی و ﻓﻴﻠﺘﺮاﺳﻴﻮن، ﺣﻔﺮات ﺑﺎز ﻧﻘﺶ اﺳﺎﺳـﻲ دارﻧـﺪ و مهم‌ترین ﻛـﺎرﺑﺮد ﺣﻔﺮات ﺑﺴﺘﻪ ﺳﺎﺧﺖ عایق‌های ﺣﺮارﺗﻲ، ﺻﻮﺗﻲ و ﺳﺎﺧﺖ وﺳﺎﻳﻠﻲ ﺑﺎ ﭼﮕﺎﻟﻲ ﭘﺎﻳﻴﻦ است. ﺣﻔـﺮات ﻣﻮاد ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ شکل‌های ﻣﺘﻔﺎوﺗﻲ دارﻧﺪ. مثلاً می‌توانند استوانه‌ای ، ﻛـﺮوی ، درزی ﻳﺎ شکل‌های پیچیده‌ای ﻣﺜﻞ شش‌وجهی ﺑﺎﺷﻨﺪ[14-16].

3- ﻣﻮاد متخلخل زیرمجموعه‌ای از ﻣﻮاد ﻧﺎﻧﻮ
در سال‌های اﺧﻴﺮ ﺑﻪ دﻟﻴﻞ ﻛﺎرﺑﺮد ﻓﺮاوان ﻣﻮاد ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ در ﻛﺎﺗﺎﻟﻴﺰوری، ﺟﺪاﺳـﺎزی، ﺳﻨﺴﻮرﻫﺎ و ﻓﻮﺗﻮﻛﺎﺗﺎﻟﻴﺰ، ﺳﻨﺘﺰ و ﺷﻨﺎﺳﺎﻳﻲ ﻣﻮاد ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ ﺟﺪﻳﺪ موردتوجه ﻓـﺮاوان قرارگرفته اﺳﺖ. ازاین‌ میان، ﻣﻮاد ﻧﺎﻧﻮ ﭘﺮوس ﺑﻪ دﻟﻴﻞ دارا ﺑﻮدن ﺧﻮاص منحصربه‌فردی ﻛﻪ در اداﻣﻪ ﺑﻪ آن‌ها اﺷـﺎره ﺧﻮاﻫﺪ ﺷﺪ، ﺑﻴﺸﺘﺮﻳﻦ ﺗوجه رابه خود جلب کرده‌اند. ﻣﻮاد ﻧﺎﻧﻮﭘﺮوس زیرمجموعه‌ای از ﻣﻮاد ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ با ﺿﺮﻳﺐ ﺗﺨﻠﺨﻞ بزرگتر از 0.4 و اﻧﺪازه ﻣﻨﺎﻓﺬ در ﻣﺤﺪودهnm 100-1 هستند[14, 16]. 
ﺑﺮ اﺳﺎس ﺗﻌﺮﻳﻒ آﻳﻮﭘﺎک ﻣﻮاد ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ ﺑﻪ ﺳﻪ دﺳﺘﻪ ﺗﻘﺴﻴﻢ می‌شوند[16] : 
1) ﻣﻮاد ﻣﻴﻜﺮوﭘﺮوس: اﻧﺪازه ﻣﻨﺎﻓﺬ اﻳﻦ ﻣﻮاد از nm 2 کوچک‌تر اﺳﺖ.
2) ﻣﻮاد ﻣﺰوﭘﺮوس: اﻧﺪازه ﻣﻨﺎﻓﺬ اﻳﻦ ﻣﻮاد ﺑﻴﻦ nm 50-2 است.
3) ﻣﻮاد ﻣﺎﻛﺮوﭘﺮوس: اﻧﺪازه ﻣﻨﺎﻓﺬ اﻳﻦ ﻣﻮاد بزرگ‌تر از nm 50 است.
ﻣﻮاد ﻧﺎﻧﻮﭘﺮوس ﺧﺼﻮﺻﻴﺎت ﺑﻲ ﻧﻈﻴﺮی ﻧﺴﺒﺖ ﺑﻪ ﻣﻮاد ﻏﻴﺮ ﻣﺘﺨﻠﺨﻞ ﻣﺸﺎﺑﻪ دارﻧﺪ. ﻣﺴﺎﺣﺖ ﺳﻄﺤﻲ ﺑﺎﻻ، نفوذپذیری در ﺑﺮاﺑﺮ ﺳﻴﺎﻻت و ﺷﻜﻞ ﮔﺰﻳﻨﻲ از ویژگی‌های منحصربه‌فرد این ﻣﻮاد است. ﻫﻤﭽﻨﻴﻦ ﻣﻮاد نانوپروس ﺑﻪ دﻟﻴﻞ ﻗﺎﺑﻠﻴﺖ ﻛﻨﺘﺮل اﻧﺪازه ﺣﻔﺮات، ﻗﺎﺑﻠﻴﺖ ﺗﻐﻴﻴﺮ ویژگی‌های ﺳﻄﺤﻲ، ﺗﻐﻴﻴﺮ ﺳﺎﺧﺘﺎر ﺣﻔﺮات و... ﻋﻤﻠﻜﺮدﻫﺎی ﻣﺘﻔﺎوت و ﺟﺎﻟﺒﻲ در ﻛﺎرﺑﺮدﻫﺎی ﻣﺘﻔﺎوت دارﻧﺪ[14].

4- نانوذرات سیلیس مزوپور
بعضی از کاتالیزورهای تجاری شامل ترکیبات فلزی هستند که بر روی اکسیدهای معدنی تثبیت می شوند و به علت عدم حلالیت کاتالیزور تثبیت شده روی بستر به ‌نوعی مفهوم کاتالیزور جامد را پیدا می کنند. جنس نانوذرات اغلب سیلیس، آلومینوسیلیکات یا اکسید تیتانیوم است. جنس، تخلخل ، ابعاد، نوع و همچنین تعداد گروه های عاملی روی آن، تأثیر بسزایی در خاصیت و کارایی کاتالیزور نهایی خواهد داشت. عموماً نانوذرات باید دو خاصیت را به‌ طور هم‌ زمان دارا باشند:
الف) قابلیت بالا در عامل‌ دار شدن
ب) توانایی نفوذ حلال که موجب در دسترس بودن مراکز فعال کاتالیزوری شود.
در تهیه نانوذرات سیلیکا، با توجه به ‌سختی یا انعطاف پذیری، چربی ‌دوست یا آب ‌دوست بودن آن و میزان چگالی مراکز فعال کاتالیزوری روی سطح، از انواع مختلفی پیش ماده می توان استفاده کرد. از اوایل قرن بیست و یکم تلاش برای ساخت انواع نانوذرات سیلیس آغاز شد. با استفاده از سیلان های آلی به همراه عوامل هدایت‌ کننده ساختار یا همان شکل دهنده ها و مخلوط آب و الکل به‌ عنوان حلال، بسترهای معدنی جدیدی با ساختارهای منظم در ابعاد نانومتر تهیه شد[17]. در اواخر دهه 90 میلادی مطالعات مختلفی در زمینه شناسایی ساختار سیلیکایی و عوامل مؤثر بر فاکتورهای ریخت شناسی آن‌ها از قبیل دما، pH، غلظت شکل دهنده، ساختار اُرگانوسیلان، حلال و کمک حلال انجام شد. همچنین برخی ترکیبات دیگر ازجمله نمک ‌ها به ‌عنوان افزودنی منجر به ساخت انواع مختلفی از این مواد شد[18].
نانوذرات مزوپور برای اولین بار در سال 2001 در زمینه زیست پزشکی به کار گرفته شدند و پیشرفت چشمگیری در این زمینه حاصل شد[19].
ازجمله خصوصیات نانوذرات سیلیس مزوپور می ‌توان به موارد زیر اشاره کرد:
• نسبت سطح به حجم بسیار مناسب که پتانسیل بسیار زیادی برای جذب مواد دارویی و بار گذاری در حفرات نانوذره ایجاد می‌ کند[20]
• چگالی نسبتاً یکنواخت و قابل‌ کنترل اندازه حفرات، برای بار گذاری و رهاسازی کنترل ‌شده دارو[21]
• آسانی در اصلاح سطح برای رهاسازی کنترلی و هدفمند دارو[22]
• زیست سازگاری[23, 24] 
• قابلیت به همراه داشتن ترکیبات مغناطیسی و یا ترکیبات فلورسنت برای دارورسانی و تصویربرداری زیستی[25, 26]
• سطح تماس بسیار بالا (m-1 g 2700 >) [27]
MCM، SBA و HMS از مهم ‌ترین ساختارهای نانوذرات سیلیس مزوپور (MSNs) منظم تهیه ‌شده می باشند. در بین این سه گروه، ساختارهای SBA-1 (مکعبی Pm3m)، SBA-2 (هگزاگونال سه ‌بعدی mmc/P63) و SBA-3 (هگزاگونال دو بعدی P63) ساختارهای ساخته ‌شده در محیط اسیدی می باشند. SBA-2 (هگزاگونال سه‌ بعدی mmc/P63) ،MCM-41 (هگزاگونال دو بعدی P6m)، MCM-48 (مکعبی la3d) و MCM-50 (لایه ‌ا ی) ساختارهای ساخته ‌شده در محیط بازی می باشند. در ساخت این دو گروه، از شکل دهنده های یونی به‌ عنوان عامل تعیین ‌کننده ساختار (SDA) استفاده می شود. در سا ل های اخیر، ساختارهای جدیدتری شامل SBA-11 (مکعبی Pm3m)، SBA-12 (هگزاگونال سه ‌بعدی mmc/P6 3)، SBA-15 (هگزاگونال دو بعدی P6m) و SBA-16 (مکعبی Im3m) با استفاده از شکل دهنده های غیر یونی در محیط اسیدی ساخته ‌شده ‌اند [28-31].
4-1- مکانیسم تشکیل ساختارهای مزوپور منظم
MCM های ساخته ‌شده با حفرات هگزاگونال تحت عنوان کلی MCM-41 مهم ترین عضو این خانواده محسوب می شوند که اولین بار در سال 1992 توسط محققین شرکت موبیل تولید شدند. تهیه این ساختارها با استفاده از بلور مایع به‌ عنوان عامل تعیین‌کننده ساختار صورت می پذیرد. با افزودن شکل دهنده هایی مانند Cl/(C16H33(CH3)3)NOH به محلول بازی سیلیکات سدیم، ترکیب ژل‌ مانندی تولید می شود. این ترکیب با آب مخلوط شده و حدود 144 ساعت در دمای C ◦100 قرار داده می شود. بِک و همکارانش دریافتند که با شکل گیری مولکول های شکل دهنده به ‌صورت بلور مایع (به ‌عنوان یک قالب ) ساختار سیلیکایی تشکیل می شود[32]. در مرحله اول میسل های شکل دهنده در محیط آبی به‌ صورت میله ای شکل می گیرند و سپس پلیمره شدن سیلیکا به‌ صورت شش وجهی در اطراف این ساختار میله ای صورت گرفته و تا انتها ادامه می یابد. در انتها اتصالات جانبی سبب تثبیت ساختار شش وجهی می شود (شکل 1). بررسی های انجام ‌شده در این مورد نشان می دهد که تشکیل ساختارهای بلور مایع در محلول های شکل دهنده به میزان زیادی به ویژگی های محلول و شکل دهنده بر می گردد. همچنین گروه بِک تلاش کردند تا با استفاده از شکل دهنده هایی با طول زنجیره آلکیلی متفاوت از 6 تا 16 کربن و در دماهای مختلف، MCM-41 را سنتز کنند[28, 33]. نتایج نشان داد که فقط در مواردی MCM-41 ساخته می شود که شرایط اجازه تشکیل ساختارهای هگزاگونالی بلور مایع را فراهم کند. به‌عنوان نمونه، وقتی از شکل دهنده های با زنجیره آلکیلی 6 یا 8 کربنی استفاده می شود، MCM-41 تشکیل نمی شود.
دو روش کلی برای تهیه نانوذرات سیلیس مزوپور وجود دارد:
4-1-1- روش سُل-ژل
در این روش[29]، ابتدا مقدار کاملاً مشخص و دقیق از یک عامل مؤثر سطح را که عامل تعیین‌کننده ساختار نهایی سیلیکای نانو ساختار است، در مقداری مشخص از حلال مناسب که اغلب آب یا مخلوطی از آب و الکل است، حل می کنند تا ساختار بلورمایع تشکیل شود. سپس Si(OR)4 و R'Si(OR)3 را با نسبت های کاملاً مشخص و دقیق به‌طور هم‌زمان به محلول در حال هم زدن اضافه می کنند. پس از گذشت مدت‌زمانی مخلوط واکنش را صاف‌کرده و ماده جامد حاصل را در حلال مناسبی (اغلب اتانول یا متانول) تحت باز روانی شستشو می دهند و به این طریق عامل مؤثر سطح از ماده جامد خارج می گردد (شکل2 ).
عوامل مهم در تعیین اندازه و شکل حفرات سیلیکای نهایی شامل دما، حلال، کمک حلال، pH محیط و نوع گروه آلکوکسی در ترکیب ارگانوسیلان می‌باشند. ترکیبات مختلفی به‌عنوان سورفاکتانت در این زمینه استفاده می‌شوند که معروف‌ترین آن‌ها تری متیل آلکیل آمونیوم هالید است. طول زنجیره آلکیل و همچنین غلظت SDA عامل مهمی در شکل و اندازه سیلیس نهایی است. علاوه بر این، نسبت R'Si(OR)3 به Si(OR)4 نیز می‌تواند هدایت‌کننده ساختار باشد. مطالعات نشان می‌دهد که درصد R'Si(OR)3 نباید از میزان مشخصی تجاوز کند؛ زیرا این ماده در غلظت‌های بالا به‌عنوان عامل مؤثر سطح همراه عمل کرده و سبب ازهم‌گسیختگی ساختار بلورمایع SDA می شود. به‌طورکلی بسترهای ساخته‌شده به دودسته جامدات نانو ساختار منظم و جامدات بی‌شکل حفره‌دار تقسیم می‌شوند. با استفاده از این بسترها می‌توان تعداد زیادی از کاتالیزورها را تهیه کرد و برای تریمریزاسیون گاز اتیلن استفاده نمود. کاتالیزورهای ساخته‌شده بر پایه جامدات دارای حفرات مزوپور منظم (nm50-2)، به علت خصوصیات منحصربه‌فرد نسبت به کاتالیزورهای تثبیت‌شده بر روی نانوذرات معمولی، از اهمیت خاصی برخوردارند. ازجمله این خصوصیات می‌توان به موارد زیر اشاره کرد[14, 29].
1) توزیع منظم و یکنواخت در سطح بستر
2) چگالی نسبتاً یکنواخت و قابل ‌کنترل مراکز فعال کاتالیزوری روی سطح
3) تکرارپذیری نسبتاً مطلوب کاتالیزورهای تهیه ‌شده
4) کاهش مشکل نفوذ نسبت به میکرو حفره‌ هایی مانند زئولیت ها و به دست آوردن شکل گزینی
4-1-2- روش پیوند زنی
در این روش ابتدا مزو حفره ساخته ‌شده و سپس در مرحله بعد، آلکیل تری آلکوکسی سیلان (R'Si(OR)3) در شرایط باز روانی حلال مناسب در داخل حفرات کانال ها قرار می گیرد (شکل 3)[29]. سادگی و راحت بودن ساخت از مزایای این روش و عدم یکنواختی و مقدار کم گروه های آلی درون کانال ها از معایب آن است.
در دهه‌های اخیر، بیشترین کاربرد و استفاده از نانوذرات سیلیس مزوپور مربوط به خانواده MCM و SBA است. لیما و همکارانش با آمین دار کردن ترکیبات متخلخل MCM-41 و MCM-48 قدرت نفوذ این ترکیبات را بیشتر و از آن ها برای جذب بیشتر CO2 استفاده کردند. آن ها با افزودن 3-آمینو پروپیل تری متوکسی سیلان به ترکیبات متخلخل فوق توانستند ترکیبات متخلخل MCM-41 و MCM-48 را آمین دار کنند. آن ها عواملی مانند غلظت APTS و زمان واکنش را مورد بررسی قراردادند. شکل 4 نحوه عامل ‌دار شدن ترکیبات متخلخل MCM-41 را به تصویر می کشد[34]. 
دیپاک و همکارانش در تحقیقی دیگر با استفاده از عامل دار کردن ترکیبات متخلخل MCM-41 به‌ عنوان یک کاتالیست سازگار با محیط ‌زیست، برای سنتز 5-آریل-2-اگزازولیدینون استفاده کردند. شکل 5 نحوه عامل دار کردن را نشان می دهد[35].
SBA-15 که یک سیلیکای مزوحفره منظم با ساختار هگزاگونال دوبعدی (P6mm) است، توسط گروه خاصی از SDAهای غیر یونی (کوپلیمرهای سه بلوکه پلی آلکیلن اکسید با عنوان کلی پلورونیک (P123))، تحت شرایط اسیدی ساخته می شود. مطالعات طیف سنجی پراش ایکس (XRD) نشان دهنده حفظ ساختار هگزاگونالی این ترکیب تا دمای C ◦850 است. پلورونیک ها دارای ترتیبی از پلی اتیلن اکسید-پلی پروپیلن اکسید روی هسته مرکزی آب‌گریز پلی پروپیلن گلیکول می باشند که در انتها به دو گروه هیدروکسی نوع اول ختم می شوند و بسته به تعداد واحدهای پلی اتیلن اکسید و پلی پروپیلن اکسید نام های تجاری متفاوتی دارند. پلورونیک 123P با ساختار کلی EO20، PO70،EO20 و وزن مولکولی 5800 گرم بر مول مهم‌ ترین عضو این خانواده است که ساختار هگزاگونالی SBA-15 توسط آن ساخته می شود. مزیت مهم استفاده از این پلورونیک نسبت به انواع دیگر، ثابت ماندن شکل هگزاگونالی سیلیکای نهایی در غلظت‌ها و دماهای متفاوت در حین ساخت است[36].

5- کاربرد نانوذرات سیلیس مزوپور
5-1- کاربرد نانوذرات سیلیس مزوپور در انتقال دارو
استفاده از نانوذرات سیلیس مزوپور برای انتقال و رهاسازی هدفمند دارو در اوایل سال 1983 گزارش شد[37]. از آن به بعد نانوذرات سیلیس به خاطر زیست سازگاری بالا و فرمولاسیون راحت با دارو، به ‌طور گسترده به‌ عنوان حامل داروئی مطرح شدند. پس از حدود ده سال نانوذرات سیلیس به یک سامانه رایج در انتقال دارو تبدیل شدند. طیف گسترده ای از داروها از قبیل مولکول های کوچک ، مولکول های حساس به نور [38]، پروتئین ها، دئوکسی ریبونوکلئیک‌اسیدها و ریبونوکلئیک‌اسیدها با حامل های سیلیکا در درمان بیماری هایی از قبیل سرطان، پارکینسون و مشکلات قلبی مورد استفاده قرار گرفتند[39]. استفاده از نانوذرات سیلیس برای انتقال مولکول های زیست فعال توانست این مولکول ها را از تخریب شدن در شرایط فیزیولوژیکی محافظت کند و امکان رهاسازی کنترل ‌شده، قابلیت گردش طولانی ‌مدت در خون، بهبود هدف‌ گیری بیماری و کاهش اثرات جانبی را فراهم کند. گروه ژائو و همکاران در سال 2009 سامانه دوگانه دار وسانی را برای دو ماده انسولین و سیکلیک‌آدنوزین‌مونوفسفات (cAMP) با کنترل دقیق بر نحوه عملکرد توسعه دادند[40]. در این سامانه cAMP درون حفرات نانوذره و انسولین بر روی سطح خارجی نانوذره تثبیت شده و به ‌عنوان در پوش برای cAMP عمل می‌ کند. برای تحریک سامانه می ‌توان از قندهایی مانند گلوکز استفاده کرد.
5-2- کاربرد نانوذرات سیلیس مزوپور در انتقال ژن
در کنار انتقال مولکول های کوچک داروئی و پروتئین ها، انتقال ژن یکی دیگر از کاربردهای مهم نانوذرات سیلیس است[41]. استفاده از نانوذرات سیلیس برای انتقال ژن به ‌طور گسترده مورد بررسی قرارگرفته است. سطح نانوذرات سیلیس مزوپور به خاطر داشتن گروه هایی با بار منفی به‌ راحتی توسط مولکول های کاتیونی تغییر می یابد و با ایجاد برهم‌ کنش‌ های پایدار با نوکلئوتید ها، آن‌ها را در برابر نوکلئازها مقاوم می سازد. سیلیس از لحاظ زیستی یک ماده ی خنثی است و در مقایسه با دیگر پلیمرهای کاتیونی سمیت بسیار پائینی دارد. همچنین، در شرایط فیزیولوژیک پایداری بسیار بالایی در مقایسه با لیپوزوم ها و دیگر نانو ساختارهای خود تجمع شونده دارد. در اوایل سال 2000 میلادی، گروه سالتزمن ، نانوذرات سیلیس را از طریق هم دمادهی با مجموعه DNA- معرف ترانسفکشن به هم متصل کردند و مشاهده شد که به علت افزایش غلظت مجموعه DNA- معرف تراسفکشن در سطح سلول، بیان ژن بتاگالاکتوزیداز به میزان750 درصد افزایش یافت[42, 43]. گو و همکاران گزارش کردند که نانوذرات سیلیس بیش از این ‌که به ‌عنوان یک عامل ترسیب مطرح باشند، به عنوان یک عامل ترانسفکشن ثانویه شناخته می شوند[44]. این کشفیات کاربرد نانوذرات سیلیس را به‌ عنوان ناقل ژن تقویت کرد.
5-3- کاربرد نانوذرات سیلیس مزوپور به‌عنوان انتقال‌دهنده مواد فعال زیستی
مواد فعال زیستی نقش مهمی در زمینه بازسازی بافت بدن ایفا می‌کنند. نانوذرات سیلیس مزوپور با خواص سطحی و تخلخل عالی، گزینه ای مناسب به‌عنوان مواد فعال زیستی برای بازسازی استخوان به شمار می آیند[45]. گروه‌های سیلانول در سطح نانوذرات سیلیس مزوپور با مایعات بدن واکنش داده و یک ماده فعال در اندازه نانو به نام آپاتیت گازدار تولید می‌کنند که می‌توانند به استخوان طبیعی متصل شوند(شکل6، الف)[27]. علاوه بر این، گزارش‌های اخیر نشان می‌دهد که نانوذرات سیلیس مزوپور با اندازه 50 نانومتر به‌طور مؤثری باعث مهار تمایز استئوکلاست و تحریک استئوکلاست و در نتیجه افزایش تراکم مواد معدنی استخوان در داخل بدن می شوند. والت و همکارانش سه نوع مختلف از مواد سیلیس مزوپور (SBA-15، MCM-48 و MCM-41) را برای ارزیابی کاربرد شان در بازسازی استخوان با خیساندن آن ها در مایعات شبیه‌ سازی ‌شده بدن تهیه و بررسی کردند. در مطالعات و فعالیت آزمایشگاهی زیستی یک آپاتیت لایه مانند بر روی سطح SBA-15 و MCM-48 که به ترتیب پس از 30 و 60 روز، تولید شد، ارزش و کارایی مواد مزوپور برای مهندسی بافت و بازسازی استخوان مشخص شده است[46]. اگرچه MCM-41 خالص هیچ ‌گونه فعالیت زیستی از خود نشان نمی ‌دهند، اما فسفر یا شیشه زیست فعال متصل شده با MCM-41 می ‌تواند باعث تشکیل یک ‌لایه آپاتیت شود[47, 48]. بنابراین، خصوصیات بافتی و ساختاری نانوذرات سیلیس مزوپور از عوامل مهمی است که رفتار فعال زیستی را تحت تأثیر قرار می ‌دهد و با ترکیب فسفر با سیلیس مزوپور یا با اضافه کردن مقدار کمی از شیشه زیست فعال و یا دیگر مواد تشکیل ‌دهنده فعال زیستی، سینتیک تشکیل آپاتیت می ‌تواند تنظیم و بهبود یابد. علاوه بر این، MSNs می توانند عواملی که باعث ترویج و تشکیل استخوان جدید در داخل بدن می‌شوند را محافظت و منتقل کرده و همچنین به‌عنوان بازسازی ‌کننده استخوان عمل کنند. به ‌عنوان ‌مثال، بالاس و همکارانش[49] SBA-15 را به‌ عنوان یک ماتریس فعال زیستی استفاده کردند و هم ‌زمان L- تریپتوفان (L-TRP) که یک اسید آمینه آب ‌گریز است و باعث تسریع ترمیم استخوان و فرایند شکل ‌گیری استخوان می‌شود را در این نانوذره بار گذاری کردند. با توجه به ماهیت آب ‌گریز L-TRP، SBA-15 قادر به بار گذاری L-TRP نیست. بنابراین، SBA-15 با آمین چهارتایی اصلاح می‌شود که این کار باعث افزایش آب ‌گریزی سطح، افزایش بهره ‌وری بار گذاری L-TRP و پایدار انتشار L-TRP می‌شود. MSNs را می ‌توان با گروه ‌های مختلف (مانند گروه ‌های تیول یا آمینه) اصلاح کرد و یا به پروتئین‌ های خاص (مانند پپتید های استخوان و عوامل رشد) اتصال داد. این کار موجب سرعت بخشیدن به بازسازی بافت داخل بدن می شود (شکل 6، ب)[50].
5-4- کاربرد نانوذرات سیلیس مزوپور در تصویربرداری فلورسنت
نانوذرات سیلیس مزوپور با توجه به ‌اندازه ذرات در مقیاس نانو، به‌ صورت شفاف نوری گزارش شده اند؛ بنابراین، MSNs برای انتشار عوامل فلورسنت مزاحمتی ایجاد نمی ‌کنند. ازآنجاکه سطح MSNs آب ‌دوست است، نانوذرات سیلیس مزوپور حاوی عوامل فلورسنت به‌خوبی در محلول آبی پخش و پراکنده می‌شوند. پس‌از آن که کوانتوم دات ‌ها در MSNs قرار گرفتند، به دلیل پایداری شیمیایی که MSNs دارند، کوانتوم دات ‌ها (QD) را از تخریب محافظت می ‌کنند. با توجه به اینکه QDها می ‌توانند به ‌راحتی اکسید و منجر به خاموشی فلورسانس شوند، پان و همکارانش نانوذره QD / MSNs پوشش داده‌ شده با لیپوزوم‌ های حاوی پلی‌اتیلن گلیکول را تهیه و گزارش کردند که از اکسیداسیون QDها جلوگیری و همچنین باعث بهبود پایداری پخش آن ها می‌شود[51]. در شرایط آزمایشگاهی انتشار یون ‌های کادمیم (یک نوع کوانتوم دات) نشان داد که نانوذره (لیپوزوم-نانوذرات سیلیس مزوپور اصلاح‌ شده) به ‌طور مؤثر مانع از تخریب QD ها می‌شوند. در مطالعات متعدد، MSNs با رنگ ‌های مختلف فلورسنت برای کاربردهای تصویربرداری زیستی اصلاح ‌شده اند. تسو و همکارانش، با هدف اندازه‌ گیری pH سلول در سیتوزول و مناطق اندوزوم –لیزوزوم، طیف گسترده ‌ای از حسگرpH براساس نانوذرات HMS اصلاح شده با دو رنگ حساس به pH، FITC و رودامین بی ایزوتیوسیانات (RITC) را طراحی کردند[52].
5-5- کاربرد نانوذرات سیلیس مزوپور در تصویربرداری رزونانس مغناطیسی
تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) یک روش تشخیصی باکیفیت بالا از تصاویر مقطعی اندام‌ها و ساختمان‌های داخل بدن، بدون اشعه X است. تصویر MRI اطلاعاتی در مورد ترکیب شیمیایی بافت می‌دهد؛ بنابراین به تشخیص نرمال، سرطان، آترواسکلروز و توده بافت در تصویر آسیب‌دیده کمک می‌کند[53].
نانوذرات سیلیس مزوپور حاوی نانوذرات غیر آلی مانند گادولینیم، نانوذرات Fe3O4 یا اکسید منگنز، برای تصویربرداری رزونانس مغناطیسی استفاده‌ شده است. نانوذرات سیلیس مزوپور بر پایه رزونانس مغناطیسی، به دلیل افزایش یافتن relaxivity که شاخصی برای نشان‌ دادن چگونگی قدرت سیگنال MRI است و همچنین دارا بودن سطح بزرگ و حساس‌تر، از عوامل کنتراست محسوب می شوند که دارای نواحی بالایی از مراکز مغناطیسی فعال است[54]. از همه مهم ‌تر، مزوپورهای نانوذرات سیلیس مزوپور با فراهم کردن پروتون ‌ها، دسترسی آسان به مرکز مغناطیسی را برای مولکول‌های آب ایجاد می‌کنند که به‌ طور قابل ‌ملاحظه ‌ای T1 و T2 زمان افت آرامش را کاهش می ‌دهند[55]. علاوه بر این، نانوذرات سیلیس مزوپور با سطح هیدروفیلی خود از تجمع نانوذرات غیر آلی در داخل بدن جلوگیری می‌کنند[56-58]. همچنین، نانوذرات سیلیس مزوپور اصلاح ‌شده با لیگاند، می‌توانند به‌ طور مؤثر بافت‌های غیرطبیعی بدن را برای اهداف تشخیصی، هدف قرار دهند. لین و همکارانش MCM-41 را با کمپلکس Gd-Si-DTTA پوشش داده‌اند. دسترسی مولکول‌ های آب به مراکز مغناطیسی فعال به افزایش relaxivity رزونانس مغناطیسی نسبت داده شد. مزوپور- Gd به‌عنوان یک عامل رزونانس مغناطیسی در عروق داخلی استفاده‌شده استو با توجه به اینکه T1 وزن افزایش یافته که بعد از تزریق 2.1 میکرو مول/کیلوگرم وزن بدن از نانوذره مزوپور-گادولینیم با استفاده از یک اسکنر (T 9.4) به‌وضوح در آئورت یک موش( DBA/1J) 15دقیقه قابل‌مشاهده بوده است (شکل7 ، A و B). در واقع این دوز بسیار پایین ‌تر از دوز استفاده‌ شده برای عوامل ایجاد تضاد رزونانس مغناطیسی (0.1 -0.3 میلی مول/کیلوگرم)[59] است. علاوه بر این، در دوز بالاتر از 31میکرو مول/کیلوگرم، MSN -گادولینیم برT2- وزن ماده برای تصویربرداری رزونانس مغناطیسی از اختلالات کبدی (شکل 7، C و D) مؤثر بوده است. MSNs حاوی نانوذرات Fe3O4 (Fe3O4 @ mSiO2) توسط کیم و همکارانش برای MRI تهیه و به کار برده شد ‌. اثر نانوذرات Fe3O4 @ mSiO2 به ‌عنوان یک عامل ایجاد تضاد رزونانس مغناطیسی است[60].

نتیجه‌گیری
مزوپورها با ساختار متخلخل منظم خود، دارای مزایای قابل توجهی هستند: 1) قابل تنظیم بودن اندازه حفرات و مورفولوژی MSNs که برای بار گذاری مواد مختلف مناسب می باشد. 2) به ‌عنوان سیستم‌ های دارورسانی، MSNs با سطح اصلاح ‌شده می‌ توانند مواد بار گذاری شده در خود را به شیوه ‌ای کنترلی آزاد کنند. 3) MSNs با ویژگی چند کاربردی خود (مغناطیسی و فلورسنت)، امکان تصویربرداری زیست پزشکی و دارورسانی را به ‌طور هم ‌زمان ارائه می ‌دهند. به ‌طور کلی، پیشرفت‌ های پژوهشی زیادی در سیستم ‌های دارورسانی بر اساس MSN انجام ‌گرفته است. این سیستم پتانسیل بسیار بالایی برای کاربردهای زیست پزشکی در آینده دارد، البته با چالش هایی نیز روبه رو است که در روند گسترش برنامه ‌های کاربردی و عملی در درمان بیماری‌های انسان باید با دقت مورد و بررسی قرارگیرند. به عنوان مثال،‌ برای طراحی MSNs چند منظوره، تنظیم زمان واقعی رهاسازی دارو در بافت هدف بسیار اهمیت دارد. همچنین نیاز به دانش و تحقیقات بیشتری در مورد سیستم‌های دارورسانی و تصویربرداری زیست پزشکی برای توسعه و گسترش تشخیص جامع‌تر و درمان صحیح‌تر درزمینه نانو پزشکی احساس می شود.

منابع 

[1] K. M. Taylor, J. S. Kim, W. J. Rieter, H. An, W. Lin, and W. Lin, "Mesoporous silica nanospheres as highly efficient MRI contrast agents," Journal of the American Chemical Society, vol. 130, pp. 2154-2155, 2008.
[2] D. Solomon, "Patent 4,581,429, 1986. b) Rizzardo, E," Chem. Aust, vol. 32, 1987.
[3] N. A. Listigovers, M. K. Georges, P. G. Odell, and B. Keoshkerian, "Narrow-polydispersity diblock and triblock copolymers of alkyl acrylates by a “living” stable free radical polymerization," Macromolecules, vol. 29, pp. 8992-8993, 1996.
[4] Z.-G. Shi, Q.-Z. Guo, Y.-T. Liu, Y.-X. Xiao, and L. Xu, "Drug delivery devices based on macroporous silica spheres," Materials Chemistry and Physics, vol. 126, pp. 826-831, 2011.
[5] Z. Li, K. Su, B. Cheng, and Y. Deng, "Organically modified MCM-type material preparation and its usage in controlled amoxicillin delivery," Journal of colloid and interface science, vol. 342, pp. 607-613, 2010.
[6] D. H. Hwang, D. Lee, H. Lee, D. Choe, S. H. Lee, and K. Lee, "Surface functionalization of SBA-15 particles for ibuprofen delivery," Korean Journal of Chemical Engineering, vol. 27, pp. 1087-1092, 2010.
[7] P. Yang, Z. Quan, C. Li, H. Lian, S. Huang, and J. Lin, "Fabrication, characterization of spherical CaWO 4: Ln@ MCM-41 (Ln= Eu 3+, Dy 3+, Sm 3+, Er 3+) composites and their applications as drug release systems," Microporous and Mesoporous Materials, vol. 116, pp. 524-531, 2008.
[8] Y. Shin, J. H. Chang, J. Liu, R. Williford, Y.-K. Shin, and G. J. Exarhos, "Hybrid nanogels for sustainable positive thermosensitive drug release," Journal of controlled release, vol. 73, pp. 1-6, 2001.
[9] J. Han, Z. Yu, and L. Zhou, "Hydroxyapatite/titania composite bioactivity coating processed by the sol–gel method," Biomedical Materials, vol. 3, p. 044109, 2008.
[10] M. Vallet-Regí and J. M. González-Calbet, "Calcium phosphates as substitution of bone tissues," Progress in solid state Chemistry, vol. 32, pp. 1-31, 2004.
[11] F. Qu, G. Zhu, S. Huang, S. Li, J. Sun, D. Zhang, et al., "Controlled release of Captopril by regulating the pore size and morphology of ordered mesoporous silica," Microporous and Mesoporous Materials, vol. 92, pp. 1-9, 2006.
[12] X. Li, L. Zhang, X. Dong, J. Liang, and J. Shi, "Preparation of mesoporous calcium doped silica spheres with narrow size dispersion and their drug loading and degradation behavior," Microporous and Mesoporous Materials, vol. 102, pp. 151-158, 2007.
[13] S. Wang, "Ordered mesoporous materials for drug delivery," Microporous and mesoporous materials, vol. 117, pp. 1-9, 2009.
[14] F. Hoffmann, M. Cornelius, J. Morell, and M. Fröba, "Silica‐based mesoporous organic–inorganic hybrid materials," Angewandte Chemie International Edition, vol. 45, pp. 3216-3251, 2006.
[15] S. Polarz and B. Smarsly, "Nanoporous materials," Journal of nanoscience and nanotechnology, vol. 2, pp. 581-612, 2002.
[16] E. DeOliveira, C. R. Neri, O. A. Serra, and A. G. Prado, "Antenna effect in highly luminescent Eu3+ anchored in hexagonal mesoporous silica," Chemistry of Materials, vol. 19, pp. 5437-5442, 2007.
[17] M. Morey, A. Davidson, H. Eckert, and G. Stucky, "Pseudotetrahedral O3/2V O Centers Immobilized on the Walls of a Mesoporous, Cubic MCM-48 Support: Preparation, Characterization, and Reactivity toward Water As Investigated by 51V NMR and UV− Vis Spectroscopies," Chemistry of materials, vol. 8, pp. 486-492, 1996.
[18] A. Wight and M. Davis, "Design and preparation of organic− inorganic hybrid catalysts," Chemical reviews, vol. 102, pp. 3589-3614, 2002.
[19] M. Vallet-Regi, A. Ramila, R. Del Real, and J. Pérez-Pariente, "A new property of MCM-41: drug delivery system," Chemistry of Materials, vol. 13, pp. 308-311, 2001.
[20] Y. Hu, J. Wang, Z. Zhi, T. Jiang, and S. Wang, "Facile synthesis of 3D cubic mesoporous silica microspheres with a controllable pore size and their application for improved delivery of a water-insoluble drug," Journal of colloid and interface science, vol. 363, pp. 410-417, 2011.
[21] Y. Hu, Z. Zhi, Q. Zhao, C. Wu, P. Zhao, H. Jiang, et al., "3D cubic mesoporous silica microsphere as a carrier for poorly soluble drug carvedilol," Microporous and Mesoporous Materials, vol. 147, pp. 94-101, 2012.
[22] P. Nadrah, F. Porta, O. Planinšek, A. Kros, and M. Gaberšček, "Poly (propylene imine) dendrimer caps on mesoporous silica nanoparticles for redox-responsive release: smaller is better," Physical Chemistry Chemical Physics, vol. 15, pp. 10740-10748, 2013.
[23] M. Colilla, M. Manzano, I. Izquierdo-Barba, M. a. Vallet-Regí, C. d. Boissiére, and C. Sanchez, "Advanced drug delivery vectors with tailored surface properties made of mesoporous binary oxides submicronic spheres," Chemistry of Materials, vol. 22, pp. 1821-1830, 2009.
[24] A. García, M. Colilla, I. Izquierdo-Barba, and M. a. Vallet-Regí, "Incorporation of phosphorus into mesostructured silicas: a novel approach to reduce the SiO2 leaching in water," Chemistry of Materials, vol. 21, pp. 4135-4145, 2009.
[25] H. Wu, S. Zhang, J. Zhang, G. Liu, J. Shi, L. Zhang, et al., "A Hollow‐Core, Magnetic, and Mesoporous Double‐Shell Nanostructure: In Situ Decomposition/Reduction Synthesis, Bioimaging, and Drug‐Delivery Properties," Advanced Functional Materials, vol. 21, pp. 1850-1862, 2011.
[26] J. Kim, H. S. Kim, N. Lee, T. Kim, H. Kim, T. Yu, et al., "Multifunctional uniform nanoparticles composed of a magnetite nanocrystal core and a mesoporous silica shell for magnetic resonance and fluorescence imaging and for drug delivery," Angewandte Chemie International Edition, vol. 47, pp. 8438-8441, 2008.
[27] M. Vallet-Regi, J. Pérez-Pariente, I. Izquierdo-Barba, and A. Salinas, "Compositional variations in the calcium phosphate layer growth on gel glasses soaked in a simulated body fluid," Chemistry of materials, vol. 12, pp. 3770-3775, 2000.
[28] C.-Y. Chen, S. L. Burkett, H.-X. Li, and M. E. Davis, "Studies on mesoporous materials II. Synthesis mechanism of MCM-41," Microporous Materials, vol. 2, pp. 27-34, 1993.
[29] C. Yu, B. Tian, J. Fan, G. D. Stucky, and D. Zhao, "Salt effect in the synthesis of mesoporous silica templated by non-ionic block copolymers," Chemical Communications, pp. 2726-2727, 2001.
[30] A. Monnier, F. Schuth, Q. Huo, D. Kumar, and D. Margolese, "Cooperative formation of inorganic-organic interfaces in the synthesis of silicate mesostructures," DTIC Document1993.
[31] T. Asefa and Z. Tao, "Mesoporous silica and organosilica materials—Review of their synthesis and organic functionalization," Canadian Journal of Chemistry, vol. 90, pp. 1015-1031, 2012.
[32] J. Beck, J. Vartuli, W. J. Roth, M. Leonowicz, C. Kresge, K. Schmitt, et al., "A new family of mesoporous molecular sieves prepared with liquid crystal templates," Journal of the American Chemical Society, vol. 114, pp. 10834-10843, 1992.
[33] J. Beck, J. Vartuli, G. Kennedy, C. Kresge, W. Roth, and S. Schramm, "Molecular or supramolecular templating: defining the role of surfactant chemistry in the formation of microporous and mesoporous molecular sieves," Chemistry of materials, vol. 6, pp. 1816-1821, 1994.
[34] A. L. de Lima, A. Mbengue, R. A. San Gil, C. M. Ronconi, and C. J. Mota, "Synthesis of amine-functionalized mesoporous silica basic catalysts for biodiesel production," Catalysis Today, vol. 226, pp. 210-216, 2014.
[35] D. B. Nale, S. Rana, K. Parida, and B. M. Bhanage, "Amine functionalized MCM-41 as a green, efficient, and heterogeneous catalyst for the regioselective synthesis of 5-aryl-2-oxazolidinones, from CO 2 and aziridines," Applied Catalysis A: General, vol. 469, pp. 340-349, 2014.
[36] G. Spoto, S. Bordiga, E. Garrone, G. Ghiotti, A. Zecchina, G. Petrini, et al., "Cr (II) and Cr (III) ions grafted at internal nests of a pentasilic zeolite (silicalite): characterization and formation of polycarbonylic, polynitrosylic, and mixed species by interaction with CO and NO," Journal of molecular catalysis, vol. 74, pp. 175-184, 1992.
[37] K. Unger, H. Rupprecht, B. Valentin, and W. Kircher, "The use of porous and surface modified silicas as drug delivery and stabilizing agents," Drug Development and Industrial Pharmacy, vol. 9, pp. 69-91, 1983.
[38] B. Qian, Y. Deng, J. H. Im, R. J. Muschel, Y. Zou, J. Li, et al., "A distinct macrophage population mediates metastatic breast cancer cell extravasation, establishment and growth," PloS one, vol. 4, p. e6562, 2009.
[39] T. López, M. Alvarez, S. Arroyo, A. Sánchez, D. Rembao, and R. López, "Obtainin g of SiO 2 nanostructured materials for local drug delivery of methotrexate," J Biotechnol Biomaterial S, vol. 4, p. 2, 2011.
[40] Y. Zhao, B. G. Trewyn, I. I. Slowing, and V. S.-Y. Lin, "Mesoporous silica nanoparticle-based double drug delivery system for glucose-responsive controlled release of insulin and cyclic AMP," Journal of the American Chemical Society, vol. 131, pp. 8398-8400, 2009.
[41] I. I. Slowing, J. L. Vivero-Escoto, C.-W. Wu, and V. S. Y. Lin, "Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers," Advanced drug delivery reviews, vol. 60, pp. 1278-1288, 2008.
[42] D. Luo and W. M. Saltzman, "Enhancement of transfection by physical concentration of DNA at the cell surface," Nature biotechnology, vol. 18, pp. 893-895, 2000.
[43] D. Luo, E. Han, N. Belcheva, and W. M. Saltzman, "A self-assembled, modular DNA delivery system mediated by silica nanoparticles," Journal of Controlled Release, vol. 95, pp. 333-341, 2004.
[44] R. A. Gemeinhart, D. Luo, and W. M. Saltzman, "Cellular fate of a modular DNA delivery system mediated by silica nanoparticles," Biotechnology progress, vol. 21, pp. 532-537, 2005.
[45] D. G. Castner and B. D. Ratner, "Biomedical surface science: Foundations to frontiers," Surface Science, vol. 500, pp. 28-60, 2002.
[46] I. Izquierdo-Barba, L. Ruiz-González, J. C. Doadrio, J. M. González-Calbet, and M. Vallet-Regí, "Tissue regeneration: a new property of mesoporous materials," Solid state sciences, vol. 7, pp. 983-989, 2005.
[47] M. Vallet-Regí, I. Izquierdo-Barba, A. Rámila, J. Pérez-Pariente, F. Babonneau, and J. M. González-Calbet, "Phosphorous-doped MCM-41 as bioactive material," Solid state sciences, vol. 7, pp. 233-237, 2005.
[48] P. Horcajada, A. Rámila, K. Boulahya, J. González-Calbet, and M. Vallet-Regí, "Bioactivity in ordered mesoporous materials," Solid state sciences, vol. 6, pp. 1295-1300, 2004.
[49] F. Balas, M. Manzano, M. Colilla, and M. Vallet-Regí, "L-Trp adsorption into silica mesoporous materials to promote bone formation," Acta biomaterialia, vol. 4, pp. 514-522, 2008.
[50] M. Vallet-Regí, L. Ruiz-González, I. Izquierdo-Barba, and J. M. González-Calbet, "Revisiting silica based ordered mesoporous materials: medical applications," Journal of Materials Chemistry, vol. 16, pp. 26-31, 2006.
[51] J. Pan, D. Wan, and J. Gong, "PEGylated liposome coated QDs/mesoporous silica core-shell nanoparticles for molecular imaging," Chemical Communications, vol. 47, pp. 3442-3444, 2011.
[52] C.-J. Tsou, C.-y. Chu, Y. Hung, and C.-Y. Mou, "A broad range fluorescent pH sensor based on hollow mesoporous silica nanoparticles, utilising the surface curvature effect," Journal of Materials Chemistry B, vol. 1, pp. 5557-5563, 2013.
[53] M. Miccò, E. Sala, Y. Lakhman, H. Hricak, and H. A. Vargas, "Role of imaging in the pretreatment evaluation of common gynecological cancers," Women’s Health, vol. 10, pp. 299-321, 2014.
[54] N. Wartenberg, P. Fries, O. Raccurt, A. Guillermo, D. Imbert, and M. Mazzanti, "A gadolinium complex confined in silica nanoparticles as a highly efficient T1/T2 MRI contrast agent," Chemistry-A European Journal, vol. 19, pp. 6980-6983, 2013.
[55] J. S. Kim, W. J. Rieter, K. M. Taylor, H. An, W. Lin, and W. Lin, "Self-assembled hybrid nanoparticles for cancer-specific multimodal imaging," Journal of the American Chemical Society, vol. 129, pp. 8962-8963, 2007.
[56] Y. Piao, A. Burns, J. Kim, U. Wiesner, and T. Hyeon, "Designed fabrication of silica‐based nanostructured particle systems for nanomedicine applications," Advanced Functional Materials, vol. 18, pp. 3745-3758, 2008.
[57] A. Burns, H. Ow, and U. Wiesner, "Fluorescent core–shell silica nanoparticles: towards “Lab on a Particle” architectures for nanobiotechnology," Chemical Society Reviews, vol. 35, pp. 1028-1042, 2006.
[58] B. G. Trewyn, I. I. Slowing, S. Giri, H.-T. Chen, and V. S.-Y. Lin, "Synthesis and functionalization of a mesoporous silica nanoparticle based on the sol–gel process and applications in controlled release," Accounts of chemical research, vol. 40, pp. 846-853, 2007.
[59] W. S. Seo, J. H. Lee, X. Sun, Y. Suzuki, D. Mann, Z. Liu, et al., "FeCo/graphitic-shell nanocrystals as advanced magnetic-resonance-imaging and near-infrared agents," Nature materials, vol. 5, pp. 971-976, 2006.
[60] J. Kim, H. S. Kim, N. Lee, T. Kim, H. Kim, T. Yu, et al., "Innentitelbild: Multifunctional Uniform Nanoparticles Composed of a Magnetite Nanocrystal Core and a Mesoporous Silica Shell for Magnetic Resonance and Fluorescence Imaging and for Drug Delivery (Angew. Chem. 44/2008)," Angewandte Chemie, vol. 120, pp. 8446-8446, 2008.