ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

چشم انداز رو به رشد محصولات دارویی حاوی نانومواد در ایالات متحده

مرکز ارزیابی و تحقیقات دارو (CDER) در سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، با ایجاد پروفایلی فنی از محصولات حاوی نانومواد که در CDER به ثبت رسیده است، به دنبال پایش استفاده از فناوری نانو در محصولات دارویی خود می‌باشد. در این تجزیه و تحلیل، اطلاعات حاصل از بررسی بیش از 350 محصول، افزایش در ثبت محصولات دارویی حاوی نانومواد را در طول دو دهه‌ی اخیر نشان داده است. از این تعداد، 65 درصد داروهای جدید در فاز تحقیقاتی، 17 درصد کاربردهای جدید دارویی و 18 درصد داروهای ژنریک، با گسترده‌ترین دسته‌ی محصولات که ترکیبات لیپوزومی جهت درمان‌ سرطان می‌باشند هستند. تقریباً در 80 درصد از محصولات اندازه متوسط ذرات 300 نانومتر و یا کمتر است. این تجزیه و تحلیل‌ها چندین روند در توسعه‌ی محصولات دارویی حاوی نانومواد را نشان می‌دهد و به بررسی چشم‌انداز کاربرد فناوری نانو در پزشکی می‌پردازد.

 

 

1- مقدمه
کاربرد و توسعه‌ی فناوری نانو در پزشکی منجر به پیشرفت‌های عمده‌ای در تشخیص، درمان و پیشگیری از بیماری‌ها شده است. این تلاش‌های تحقیقاتی به طور فزاینده‌ای منجر به ثبت داروهای تحقیقاتی جدید (IND) [4] (ثبت پرونده دارویی با هدف اطمینان حاصل کردن از محصول دارویی قبل از آغاز آزمایشات بالینی) ، ثبت داروهای جدید (NDAs) [5] (ثبت یک محصول دارویی جدید جهت کسب مجوز بازاریابی در ایالات متحده) و درخواست‌های ثبت مجدد دارو[6] (ANDAs)  (ثبت درخواست ارزیابی مجدد یک داروی ژنریک) برای محصولات حاوی نانومواد در مرکز ارزیابی و تحقیقات دارو در سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA/CDER) [7] شده است.

بر طبق سند راهنمای FDA، یک محصول مورد تایید FDA، زمانی از فناوری نانو استفاده کرده است که ؛

1-  یک ماده یا محصول نهایی به نحوی مهندسی شده باشد که حداقل یک بعد خارجی یا داخلی یا ساختار سطحی آن در مقیاس نانو (100-1 نانومتر) باشد و یا

 

2-  یک ماده یا محصول نهایی به نحوی مهندسی شده باشد که خواص یا پدیده‌هایی ارائه دهد که شامل خواص فیزیکی یا شیمیایی یا اثرات زیستیِ بوده که وابسته به مقیاس باشد، حتی اگر ابعاد آن خارج از محدودۀ مقیاس نانو بوده اما کمتر از nm 1000 باشد.

ما در این مطالعه، اصطلاح "نانومواد" و "نانوذره" را برای مواد و ذراتی به کار می‌بریم که با نگاه FDA تطبیق داشته باشند.

محصولات دارویی حاوی نانومواد باید استانداردهای مشابهی را جهت کیفیت، ایمنی و کارآیی مشابه با محصولات دارویی فاقد نانومواد رعایت کرده و مسیر قانونی موجود را دنبال کنند. اگرچه، خواص منحصربه‌فردی که از اندازه کوچک و سطح بالای نانومواد حاصل می‌گردد ممکن است منجر به ملاحظات علمی ویژه‌ای جهت آزمایش‌های فیزیکی و شیمیایی و کنترل تولید به دنبال رعایت دستورالعمل‌های CDER گردد. در پژوهشی که به‌وسیله‌ی تاینر[8] و همکارانش انجام شد، جنبه‌های کلیدی این ملاحظات علمی بر پایه‌ی تجربه CDER با محصولات دارویی حاوی نانومواد مورد بررسی قرار گرفت.

با افزایش پیچیدگی محصولات دارویی، ارزیابی و درک پروفایل‌های فیزیکی، شیمیایی و زیست‌شناختی یک محصول ممکن است نیاز به دستاوردهای جدید و نوآورانه جهت اثبات رعایت استانداردهای فعلی داشته باشد. از این منظر، کسب بینش و داده‌های پایه با توجه به‌شناسایی محصولات دارویی حاوی نانومواد و خواص ویژه آن‌ها در ارتباط با عملکردهای مورد نظر، امری مهم است. با این دانش،‌شناسایی روند نوظهور در فناوری که می‌تواند صنعت داروسازی را تحت تأثیر قرار دهد، از جمله توسعه‌ی یک محصول جدید و کمک به تعیین هزینه/فایده محصولات دارویی حاوی نانومواد امکان‌پذیر است. مشخصات فنی مورد بحث در زیر، یکی از ابزارهای توسعه یافته به‌وسیله‌ی CDER جهت کمک به بررسی این محصولات پیچیده است.

 

2- روند‌های ثبت[9]
 نخستین ورودی‌های پایگاه داده‌ها در دهه 1970، هنگامی که دستکاری اندازه مواد پا به عرصه ظهور گذاشت، آغاز گردید. در فاصله سال‌های 1970 تا 2015 در مجموع 359 تقاضا برای محصولات دارویی حاوی نانومواد در CDER به ثبت رسید (شکل 1). از مجموع آنها، 234 تقاضا به عنوان INDs، 62 مورد به عنوان NDAs و 83 مورد به عنوان ANDAs ثبت شد. اولین موارد ثبت شده به عنوان NDAs در دهه 1970 بود.

محصول دارویی Gris-PEG که برای درمان عفونت‌های قارچی به کار می‌رود به عنوان یک قرص خوراکی حاوی یک ماده دارویی فوق میکرونیزه (griseofulvin ultramicrosize, <1,000 nm) ساخته شد. این NDA در سال 1975 تأیید شد. دومین محصول دارویی، INFeD[10] (محلول تزریقی آهن دکستران) که حاوی ذرات با اندازه‌ی تقریبی 15 نانومتر بود در سال 1974 جهت درمان کم خونی تأیید شد.

در مجموع، تعداد INDs، NDAs و ANDAs ثبت شده به‌وسیله‌ی FDA برای محصولات دارویی حاوی نانوذرات افزایش یافته است. همان‌طور که انتظار می‌رفت INDها تعیین‌کننده نوع پرونده‌های ثبت شده است. نسبت بالای INDs در مقایسه با NDAs و ANDAs مشابه با مشخصات معمول پرونده‌های ثبت شده در CDER در مورد سایر محصولات دارویی است. به طور معمول مرکز CDER درخواست‌های IND بیشتری را بر پایه‌ی فرآیند تحقیق و توسعه‌ی اولیه دریافت می‌کند و در نهایت بیشتر ترکیبات به دلیل چالش‌های علمی، فنی و نظارتی به بازار نمی‌رسند.

FDA در سال 2006، با دریافت 21 مورد INDs، 2 مورد NDAs و 3 مورد ANDAs بیشترین تعداد ثبت درخواست‌ها را در مقایسه با سال‌های دیگر تجربه کرده است. اگرچه دلایل اصلی برای میزان بالای ثبت در این سال نامشخص است، با این حال، تأییدیه‌های قابل توجه NDA در سال‌های منتهی به 2006 و همچنین گسترش رویارویی با حوزه فناوری نانو در اوایل سال2000 به واسطه‌ی برنامه‌هایی مانند برنامه پیشگامی ملی نانو[11] وجود داشت. نتیجه‌ جالب حاصل از تجزیه و تحلیل داده‌ها این است که از تعداد 62 مورد NDAs ثبت شده، 44 مورد اشاره به IND اصلی ثبت شده به‌وسیله‌ی همان حامی مالی دارد و 19 درصد از 234 مورد INDs دریافت شده منجر به ثبت NDA جهت بررسی گردید که بالاتر از میزان میانگین در تمام محصولات دارویی (شامل محصولات نانویی و غیرنانویی) است. همچنین مشخص شد که 34 مورد از این 44 NDAs، مورد تأیید قرار گرفته و بنابراین منجر به تأیید 15 درصدی NDAs از 234 مورد INDs گردید (شکل 2). نرخ تأیید NDA برای محصولات دارویی حاوی نانومواد تقریباً قابل مقایسه با نرخ ثبت مجوز داورهای زیستی[12] (BLA) /NDA برای اولین چرخه برای تمام محصولات است. از آنجاکه این محصولات به شیوه مشابه با مواد فاقد نانومواد مورد بررسی قرار گرفته‌اند، نتایج حاصل بسیار قابل توجه است، زیرا نشان می‌دهد که علیرغم ادعاهای موجود، گنجاندن نانومواد در محصولات مانع نظارت و تصویب محصولات دارویی نمی‌گردد.

 

از سال 1970 تصویب محصولات دارویی حاوی نانومواد با یک تا 7 مورد در هر سال تداوم پیدا کرد. توجه داشته باشید، از آنجاکه FDA محصولات دارویی حاوی نانومواد را نشان‌دار نمی‌کند[13]، لذا پایگاه داده‌های مورد بررسی ممکن است شامل برخی محصولات که تحت نظر FDA جهت بررسی هستند نگردد. با این حال، پایگاه داده‌ها به طور مداوم بررسی و به روز رسانی می‌گردد.

از 63 مورد ANDAs، 27 مورد (%43) تصویب شده‌اند (شکل 2). برخی از محصولات ANDA حاوی نانومواد بوده اما محصولات دارویی مرجع (داروی لیست شدۀ مرجع، RLD[14]) اینگونه نیستند. طبق راهنمای صنعت، جهت دریافت تأییدیه برای ANDA، یک متقاضی در مجموع باید ثابت کند که محصول دارای ماده فعال، دوز، قدرت، مسیر عمل و شرایط استفاده به عنوان RLD مشابه است. بعلاوه، محصول دارویی باید معادل زیستی[15] RLD باشد. در برخی موارد، اندازه ترکیبات فعال و غیر فعال برای داروهای عمومی بیشتر مشخص شده است
 (به عنوان مثال: ساکاروز آهن: برای راهنمای ویژه محصول به سایت ذیل مراجعه شود:

http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm0752 07.htm 

هرچند برای دیگر محصولات، اندازۀ ترکیبات فعال و غیرفعال مشخص نشده است، لذا احتمال وجود نانومواد در دیگر مواد ژنریک وجود دارد. بنابراین، حضور (یا عدم حضور) یک نانوماده در محصول اصلی ضرورتاً حضور (یا عدم حضور) آن را در داروی ژنریک نشان نمی‌دهد.

 

3- استفاده نانومواد در محصولات دارویی
نانومواد ممکن است به عنوان بخش‌های مختلف فرمولاسیون دارویی از جمله ترکیبات دارویی فعال (مانند، نانوکریستال) ، افزودنی‌های جدید (مانند کمپلکس‌های دارو-فلز) ، حامل‌های دارویی (مانند لیپوزوم‌ها) و یا کمپلکس‌ها/اتصالات (مانند دارو-پروتئین) عمل کنند. از تمام موارد ثبت شده به عنوان محصولات دارویی حاوی نانومواد، لیپوزوم‌ها بیشترین تعداد (33 درصد از محصولات دارویی) و پس از آن محصولات دارویی حاوی نانوکریستال‌ها (23 درصد) بودند. امولسیون‌ها 14 درصد، کمپلکس‌های آهن-پلیمر 9 درصد و میسل‌ها 6 درصد از موارد ثبت شده را تشکیل دادند. چهارده درصد از مجموع برنامه‌های کاربردی شامل محصولات دارویی حاوی سایر نانومواد مانند کمپلکس‌های دارو-پروتئین و دارو-پلیمر، نانوذرات پلیمری و غیره بودند. جهت ارزیابی روند رو به رشد در این حوزه، مشخصات فنی برای 5 سال گذشته به طور جداگانه مورد ارزیابی قرار گرفت. مشاهده شد که هر چند این مشخصات برای گروه‌های اصلی یکسان است، برای ساختارهای پیچیده‌تر مورد استفاده در رهایش دارو روندی افزایشی وجود داشته است.

درصد ثابت محصولات لیپوزومی در طول این سال‌ها قابل توجه است. این تعداد ممکن است تا حدودی به واسطه‌ی موفقیت زودهنگام این فناوری، تطبیق پذیری آن و این واقعیت باشد که برخی از ثبت اختراعات اصلی و یا مقررات انحصاری بازاریابی منقضی شده است. اکثر محصولات لیپوزومی که در این بررسی به کار رفت به عنوان حامل‌هایی برای عوامل شیمی درمانی توسعه یافته بودند (61 درصد) و به طور کلی فرمول‌بندی[16] جدید محصولات تأیید شده‌ی پیشین بودند. چالش‌های فنی و بازبینی شده برای محصولات دارویی لیپوزومی قبلاً به طور دقیق مورد بررسی قرار گرفت. لیپوزوم‌ها به همراه محصولات دیگر "نسل اول" از نانوبلورها و کلوئیدهای آهن، 70 درصد از موارد ثبت شده در FDA را شامل می‌شوند. به طرق مختلف، این تعداد نشان دهنده‌ی قدرت ماندگاری فرمولاسیون‌ها است که ایمن و موثر بودن آن‌ها را ثابت می‌کند. 30 درصد باقی‌مانده از درخواست‌ها شامل مجموعه گسترده‌ای از زیرساخت‌ها و فناوری‌ها و محصولاتی است که بر بخش عظیمی از توسعه نوآورانه "نسل دوم" متمرکز است. تأثیر نهایی محصولات نسل دوم (به عنوان مثال، سامانه‌هایی بر پایه نانوذرات پایدار مانند نانوذرات طلا) نامشخص بوده و چگونگی اثر آن‌ها بر مجموع نمونه‌های محصولات دارویی حاوی نانومواد بخشی است که در آینده مورد بررسی قرار خواهد گرفت.

 

از سال 1973 تا 2015 بیشتر محصولات ثبت شده متشکل از محصولات دارویی برای شرایط پزشکی[17] بوده است (94%) ، در حالیکه سایر موارد ثبت شده مرتبط با عوامل تصویربرداری در بدن موجود زنده بودند (6%) (شکل 3-ب). اکثر محصولات بر درمان سرطان (35%) ، و پس از آن اختلالات التهابی/ایمنی/درد (18%) و عفونت‌ها (12%) متمرکز شدند. 26 درصد از محصولات در مواردی مانند کم خونی، تصویربرداری، تغذیه به روش تزریقی، اختلالات غدد درون ریز/برون ریز و اختلالات قلبی/عروقی مورد استفاده قرار گرفت. سایر درمان‌ها از طریق نانومواد 9 درصد از مجموع موارد ثبت شده را شامل گردید که دربردارنده‌ی اختلالات روانپزشکی، کرم‌های ضد آفتاب، بیهوشی، مکمل‌های ویتأمینی و هایپرترمی بدخیم است. در مقایسه با مجموع محصولات دارویی، برخی تجویزها (مانند کم خونی و تصویربرداری) در محصولات دارویی حاوی نانومواد بیش از حد نشان داده شده است، درحالیکه سایر موارد (مانند سرطان، درد و عفونت) نیز درصد قابل توجهی از مجموع داروهای ثبت شده را داشته‌اند. (توجه: داده‌ها از پایگاه داده Pharmaprojects از یک ژانویه 1995 تا 31 دسامبر 2015 حاصل شده و Pharmaprojects از طریق به اشتراک‌گذاری در دسترس عموم قرار گرفته است.)

مجموع محصولات دارویی ثبت شده به وضوح بیشتر از تعداد محصولات دارویی حاوی نانومواد است و همچنانکه فناوری‌ها توسعه می‌یابند انتظار می‌رود که کارخانه‌های دارویی استفاده از فناوری نانو را در توسعه محصولات خود افزایش دهند. به استثنای درمان سرطآنکه نشان دهنده افزایش است، تجزیه و تحلیل موارد ثبتی برای 5 سال گذشته تقریباً روند کاهشی را برای سایر موارد مشابه نشان داده است. همان‌طور که انتظار می‌رفت، تلاش‌های بسیاری در حوزه فناوری نانو بر درمان سرطان متمرکز شده‌اند. نانومواد قادر به طولانی کردن زمان‌های گردش، کاهش حجم توزیع و تجمع دارو در بافت‌های غیر هدف سالم و افزایش تجمع دارو در محل هدف در تومور به واسطه‌ی هدف‌گیری فعال و غیرفعال است. بیشتر محصولات (59%) جهت استفاده‌ی وریدی بودند که نشان دهنده‌ی تعداد زیادی از محصولات لیپوزومی و محصولات مورد استفاده برای‌شناسایی و درمان سرطان است، که به طور معمول به صورت وریدی استفاده می‌‌شوند. 21% از کل محصولات برای کاربرد دهانی، 5% چشمی، 4% استنشاقی (خوراکی/بینی) ، 4% موضعی (پوست) ، 2% عضلانی و 1% مهبلی در نظر گرفته شد. مابقی محصولات (3%) در مسیرهای دیگر مانند دهانی، روده‌‌ای، دندانی، درون توموری، زیرجلدی و درون صفاقی توزیع شدند.

این نتایج متفاوت از روند کلی محصولات دارویی بوده در جاییکه مسیر دهانی به عنوان بیشترین مسیر تکرار شونده برای داروهای غیر نانویی مشاهده شده است. (همانگونه که قبلاً اشاره شد داده‌ها از پایگاه داده‌های Pharmaprojects به‌دست آمد.)

بین سال‌های 2010 و 2015، مسیرهای وریدی به عنوان مسیر غالب نسبت به سایر مسیرها برای ورود دارو به بدن بوده است. محصولات مورد استفاده جهت مصارف چشمی و عضلانی افزایش یافته است، در حالیکه محصولات خوراکی، موضعی و استنشاقی کاهش یافته است. افزایش استفاده از محصولات چشم پزشکی ممکن است به افزایش محصولات ژنریک در این حوزه نسبت داده شود، درحالیکه محصولاتی که به صورت عضلانی مورد استفاده قرار می‎گیرند به طور عمده به عنوان IND برای انواع بیماری‎هایی استفاده شده است که فناوری دارورسانی نانوکریستالی را شامل شده‌اند. کاهش در تعداد محصولات خوراکی، موضعی و استنشاقی مرتبط با کاهش در موارد ثبت شده IND بود که نشان دهنده‎‌ی کاهش در استفاده از نانومواد برای توسعه محصول جدید در این مسیرها است.

 

1-3- توزیع اندازه ذرات
توجه بر افزایش آگاهی از محصولات دارویی حاوی خواص کیفی بحرانی نانومواد و تأثیر نهایی آن‌ها بر کیفیت، ایمنی و کارایی محصول دارویی است. هنگام بحث در رابطه با نانومواد، اندازه ذرات یک مشخصه متداول مورد تقاضا است. بارها نشان داده شده است که اندازه نانومواد می‌تواند بر جذب، توزیع بیولوژیکی و دفع آن تأثیر بگذارد.

محدوده 1000-1 نانومتر محدوده‌ای دشوار جهت انتخاب یک روش مناسب است، زیرا در این محدوده بسیاری از تجهیزات به محدودیت وضوح بالاتر یا پایین‌تر خود می‌رسند. روش‌های مختلف اندازه‌گیری ذرات ثبت شده در CDER در شکل 4 به تفکیک ارائه شده است. توجه شود که حامیان مالی[18] ممکن است بیشتر از یک روش را جهت توصیف محصولات خود استفاده کرده باشند (مطابق با پیشنهادات بهترین ذرات).

 

علاوه‌بر این، روش ارزیابی اندازه ذرات، به ویژه در موارد ثبت شده‌ی اولیه، همیشه ثبت نگردیده است. پراکنش نور پویا (DLS) [19] به طور گسترده‌ای جهت مشخصه‌یابی نانومواد مورد استفاده قرار گرفته است (48 درصد از پرونده‌های گزارش شده). پراش لیزر و روش‌های میکروسکوپی به ترتیب در 30 و 14 درصد از پرونده‌ها مورد استفاده قرار گرفت. بر طبق اطلاعات گزارش شده، تجزیه و تحلیل‌های میکروسکوپی اندازه ذرات به وسیله‌ی میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM) [20]، میکروسکوپ الکترونی روشی (SEM) [21]، میکروسکوپ نیروی اتمی (AFM) [22] و میکروسکوپ نوری انجام شده است. هشت درصد از پرونده‌های ثبت شده از دیگر روش‌های تکمیلی مانند کروماتوگرافی تفکیک اندازه[23]، طیف‌سنجی موزبائر، پراش اشعه ایکس، الکتروفورز مویین، کروماتوگرافی نفوذ ژل[24] و اندازه‌گیری سانتریفیوژ دیسکی استفاده کردند.

 به طور کلی، روش‌های پراکندگی بر اندازه داده‌ها تأکید دارند. در 5 سال گذشته، استفاده از DLS برای مشخص کردن توزیع اندازه ذرات به طور قابل توجهی افزایش یافته است. DLS یک آزمون نسبتاً ارزان، کاملاً خودکار، غیر تهاجمی، با کارایی بالا و سریع با روش‌های عملی کاربر پسند است. برخلاف پراش لیزر که حدود 30 درصد از موارد ثبت شده را شامل می‌شود، DLS می‌تواند اندازه‌های زیر 100 نانومتر را‌شناسایی کرده و نیز بر روی نمونه‌های غلیظ انجام‌پذیر است. کلاس عمده بعدی از روش‌های مورد استفاده برای تجزیه و تحلیل اندازه، استفاده از میکروسکوپ است. اگر چه تعداد موارد ثبت شده در استفاده از میکروسکوپ جهت تجزیه و تحلیل اندازه ذرات سال‌هاست نسبتاً ثابت و در حدود 14 درصد باقی‌مانده است، لازم به ذکر است که روش‌های میکروسکوپی متنوع و پیشرفته هستند. به عنوان مثال، داده‌های حاصل از میکروسکوپ نیروی اتمی و میکروسکوپ الکترونی عبوری فوق سرد[25] به تناوب بیشتری ثبت شده و می‌تواند داده‌های کمی (مانند آمار توزیع اندازه ذرات) را در مقایسه با تجزیه و تحلیل کیفی یا نیمه‌کیفی تصویر شامل شود.

شکل 5 توزیع اندازه ذرات برای محصولات دارویی حاوی نانومواد را نشان می‌دهد. توجه شود که سنجش اندازه ذرات با روش‌های مختلفی بررسی شده که روش‌های مختلف تعیین اندازه مقادیر متفاوتی را داشته‌اند. این بررسی، تنوع در روش‌های مختلف مورد استفاده جهت محاسبه مقادیر اندازه را ارزیابی نکرده و همچنین تفاوت‌های ذاتی در فرمولاسیون‌ها (مثلاً سوسپانسیون در برابر پودر) را در نظر نمی‌گیرد. در نتیجه، داده‌های مربوط به اندازه ذرات در تمام موارد ثبت شده استانداردسازی نشده است. موارد ثبت شده‌ی مختلف در مقدار اطلاعات و جزئیات متفاوت هستند. به عنوان مثال، پرونده اولیه یک IND[26] لزوماً شامل روش‌شناسی مشخصه‌یابی دقیق نیست، در حالی که ممکن است محصول و فرایند تولید هنوز در فاز توسعه باشند. با توجه به تعداد موارد ثبت شده IND در مقایسه با سایر موارد، داده‌ها لزوماً به ویژگی‌های کمتری مربوط می‌شوند. زمان ثبت نیز به عنوان یک فاکتور است. مشخص شده است که اطلاعات کامل‌تر به‌وسیله‌ی حامیان مالی در پرونده‌های اخیر (2010 به بعد) ثبت شده است. افزایش اطلاعات فیزیکوشیمیایی مرتبط با افزایش آگاهی از نیاز به داشتن موادی کاملاً مشخص شده جهت کنترل کیفیت محصول، کارایی و ایمنی است.

 

 علاوه‌بر این، تنوع زیادی در چگونگی گزارش اندازه ذرات وجود داشت. بسیاری از موارد ثبت شده اندازه ذرات را به صورت میانگین و یا D10/D50/D90 ذکر کرده‎‌اند. برخی از آن‌ها اندازه را به عنوان محدوده‌ای از اندازه (بالا یا پایین) ، و نه یک اندازه میانگین ذکر کردند.

همان‌طور که در شکل 5 نشان داده شده اندازه ذرات نانومواد به طور عمده 300 نانومتر و کمتر است: 40 درصد کمتر از 100 نانومتر و 41 درصد بین 100 و 300 نانومتر بودند. محدوده اندازه بین 300 و 600 نانومتر مربوط به 10 درصد از محصولات بوده، در حالیکه 9 درصد باقی‌مانده در محدوده بین 600 تا 1000 نانومتر قرار دارند. از سال 2010 تا 2015، بیشتر محصولات (87%) همچنان اندازه 300 نانومتر و کمتر داشتند. لازم به ذکر است که از 5 سال گذشته تاکنون، درصد محصولات حاوی نانومواد در حد و یا کمتر از 300 نانومتر افزایش یافته است (شکل 5-الف).

محصولات تا 100 نانومتر بیشتر به 4 طبقه تقسیم می‌شوند:

-         کمتر از 10 نانومتر

-         10 تا 30 نانومتر

-         30 تا 60 نانومتر

-         60 تا 100 نانومتر (شکل 5-ب).

در میان این طبقه‌بندی، نتایج CDER نشان می‌دهد که اکثر محصولات در محدوده‌های 30-10 نانومتر و 100-60 نانومتر قرار دارند (69%). در 5 سال گذشته، افزایش تعداد محصولات در محدوده 60 تا 100 نانومتر مشاهده شده است.

محدوده اندازه 100-1 نانومتر اغلب در تعاریف مختلف یا توصیف نانومواد به کار می‌رود و همواره بحث‌های زیادی در رابطه با محدودیت‌های اندازه برای آنچه که به عنوان یک نانوماده "واجد شرایط" است وجود دارد. جالب است بدانید که محصولات زیادی در اندازه 100 نانومتر یا کمتر قرار دارند و نیز کاهش چشمگیری در محصولات بالای 300 نانومتر وجود دارد. این داده‌ها نشان دهنده نیاز به توسعه‌ی استانداردهای مناسب در این گستره از اندازه است. مواد مرجع مناسب به عنوان استاندارد جهت ارزیابی دقیق روش‌های تحلیلی که برای ثبت محصولات دارویی حاوی نانومواد مورد استفاده قرار می‌گیرند، نیاز است.

 

4- نتیجه‌گیری
تعداد موارد ثبت شده برای محصولات دارویی حاوی نانومواد در طول سال‌ها روند افزایشی داشته و انتظار می‌رود که در آینده نیز افزایش یابد. همچنین، نوع و پیچیدگی تلفیق نانومواد در این محصولات نیز انتظار می‌رود که در سال‌های آتی افزایش داشته باشد. مرکز CDER می‌تواند با تجزیه و تحلیل خصوصیات، به ویژه آنهایی که مربوط به موارد ثبت شده ناشی از IND و پیش از IND هستند، فن‌آوری‌های در حال ظهور و منابع مستقیم را (از جمله منابع کمک‌های مالی، تحقیقات نظارتی و یا آموزش بازرسان) جهت تدارک آژانس برای موارد ثبت شده نوین و نوآورانه‌شناسایی کند. به عنوان مثال، موارد اولیه‌ی مشخصات فنی افزایش نانوذرات با دوام (مانند نانوذرات طلا و نقره) مورد استفاده در محصولات دارویی حاوی نانومواد را نشان داد. با توجه به پتانسیل ماندگاری زیستی[27] این مواد و فقدان دانش در مورد اثرات دراز مدت پس از استعمال آن، مرکز CDER چندین پروژه پژوهشی را جهت بررسی ملاحظات ایمنی و کیفی نانوذرات پایدار آغاز کرده است، تا به طور محرمانه داده‌هایی که در آژانس ثبت شده است را بررسی نماید.

هرچند که اینگونه بانک اطلاعاتی سبب کشف برخی از علائم ایمنی (مانند اثرات ناخواسته) می‌شود، اما از نظر تاریخی تفکیک بین سمیت ناشی از نانومواد از سمیت ناشی از مواد دارویی مشکل است.

در کارهای آتی پایگاه داده‌ها را با ابتکارات مربوط به اثرات ناخواسته به منظور گزارش‌دهی برای‌شناسایی روندها و کلاس‌بندی‌های پروفایل‌های سمیت سنجی، یکپارچه می‌کند. این بررسی، عدم اطمینان را کاهش داده و ارزیابی خطر محصولات دارویی حاوی نانومواد را تسهیل می‌کند، که جهت کمک به سرعت بخشیدن به نوآوری و بهینه‌سازی توسعه نانومواد در پزشکی بسیار مورد نیاز است.

 

مرجع:

Sheetal R. D’Mello, et al., The evolving landscape of drug products containing nanomaterials in the United States. Nature Nanotechnology 12, 523–529 (2017).