ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

نانواموژل ها: مزایا، ساخت و کاربرد در دارو رسانی

یکی از سامانه‌های مهم دارو رسانی نانو امولسیون‌ها هستند. نانوامولسیون‌ها از مهمترین دارو رسان‌هایی هستند که به‌منظور انتقال داروهای چربی دوست از طریق بهبود جذب دارو و مشخصات درمانی مورد استفاده قرار می گیرند. نانواموژل از ترکیب دو سیستم تشکیل می‌شوند، یکی فرآورده ژل مانند و دیگری امولسیونی که دربرگیرنده دارو است. ملکول‌های دارو در فرآیند حمل دارو به‌طور تصادفی به بافت هدف نشت پیدا می کنند حال آنکه در نانواموژل‌ها به‌دلیل استفاده از فناوری نانو و ریز شدن مقیاس با ایجاد اتصالات عرضی، میزان رهایش و دوز (غلظت) مشخص دارو به‌صورت کاملا کنترل شده است. نانوژل‌ها همچون نانوذرات قابلیت تزریق به خون را دارند، آن‌ها این قابلیت را دارند که به شرایط محیطی از قیبل قدرت یونی، دما و pH پاسخ دهند. در این مطالعه تحقیقاتی به بررسی مزایا، روش های ساخت و مثال‌هایی از کاربرد نانواموژل‌ها بعنوان نسل جدیدی از حامل های دارویی که دارای مزایایی بیشتری نسبت به ساختارهای معمول از قبیل ساختارهای لیپوزومی و نیوزومی هستند، خواهیم پرداخت.

 

1-مقدمه

فناوری نانو با کاربردهای وسیع در حوزه‌های مختلف از جمله در علم پزشکی و داروسازی به‌منظور درمان بیماریها به یکی از پرکاربردترین و موثرترین فناوریهای قرن حاضر تبدیل شده است و استفاده از این فناوری در حوزه علوم دارویی و پزشکی روز به روز در حال گسترش است. ترکیبباتی وجود دارد که شبیه به ملکول صابون عمل می‌کنند و دارای یک سر محلول در آب (آبدوست) و سر دیگر محلول در روغن (چربی دوست) هستند، به این ملکولهای واسطه که باعث نزدیک شدن ملکولهای آب و روغن به یکدیگر می‌شوند، به طوریکه مولکولهای روغن را کاملا در آب معلق می‌کنند، امولسیفایر یا امولسیون‌کننده می‌گویند، این حالت ایجاد شده حالت امولسیون نام دارد. امولسیون‌ها به دو صورت کلی تقسیم‌بندی میشوند امولسیون‌های نرمال (پایه آلی) و امولسیون‌های معکوس (پایه آبی) در مقالات و متن‌های پژوهشی به‌صورت[i]W/O و O/W[ii] نشان داده می‌شوند. شکل 1 دو نوع مختلف از امولسیون‌های تشکیل شده را که در اثر همزدن محلول به‌وجود می‌آیند نشان می‌دهد[1].

نانو امولسیون‌ها سیستم‌هایی از دو مایع ناسازگار (معمولا آب، روغن و سورفاکتانت) هستند که در آن یک مایع به صورت قطره‌ای در یک مایع دیگر پراکنده می‌شود و از آنجاییکه اندازه این امولسیون‌های تشکیل شده در محدوده مقیاس نانومتر است و دارای خواص ایزوتروپیکی و ترمودینامیکی پایداری هستند به آن‌ها نانوراکتورهای سیال یا نانومحفظه‌های سیال نیز گفته می‌شود[4-2].

 

2-پیکربندی ساختارهای نانواموژل

امولسیون‌ها ذرات معلقی از سامانه‌ای ناهمگن و متشکل از دو مایع غیرقابل امتزاج هستند که یکی از آن‌ها در دیگری به صورت قطره‌هایی پراکنده توزیع شده است. ساختمان امولسیون‌ها از قطرات پراکنده یک مایع (فاز معلق یا فاز داخلی) در یک مایع دیگر (فاز پیوسته یا فاز خارجی) تشکیل شده است[6-4].

نانوامولسیون‌ها می‌توانند با پخش روغن (فاز چربی) در یک محلول سورفکتانت آبی و سپس افزودن مقدار کافی از یک الکل با زنجیره کوتاه (بوتانول، پنتانول یا هگزانول) ترکیب شوند تا یک سیستم شفاف بسازند.

نانواموژلها از دو سیستم جداگانه تشکیل شده است. یک امولسیون حاوی قطرات با اندازه‌ای در مقیاس نانو و یک سیستم ژل، این امولسیون ممکن است مخلوطی از روغن در آب یا آب در نوع روغن باشد. امولسیون‌ها به عنوان وسیله جابه‌جا‌کننده یا حامل فیزیکی یا شیمیایی برای تحویل دارو استفاده می‌شوند و به‌وسیله‌ی امولسیفایر[iii] تثبیت می‌شود.[7, 8]

تورم نانواموژلها یکی از مهمترین ویژگی این ساختارها بشمار میرود، این خصوصیت منحصر به‌فرد باعث کاربرد گسترده این ساختارها در کنترل غلظت خون می‌شود[9].

 

3-روش­های سنتز نانواموژل

بطور کلی دو مرحله اصلی برای ساخت نانواموژل وجود دارد که در شکل 2 این مراحل نشان داده شده اند[10].

نانواموژلها به محرکهای محیطی از جمله pH و دمای واکنش پاسخ سریعی میدهند و این ساختارها هم با پیوندهای کوالانسی (شبکه سازهای شیمیایی) و هم با پیوندهای غیرکوالانسی (شبکه کننده‌های فیزیکی) مشبک می‌شوند. مرحله اول: امولسیفایرها در فاز روغن مورد نظر حل میشوند، سپس دارو بر اساس میزان حلالیت خود در فاز روغنی یا آبی حل میشود. بعد از اضافه کردن یک فاز به فاز دیگر میزان همزدن آنقدر ادامه می‌یابد تا اینکه مخلوط به دمای اتاق برسد.

مرحله دوم: پایه ژل با حل کردن پلیمر مناسب در آب خالص با استفاده از دستگاه همزن مداوم مکانیکی و تنظیم pH تهیه می‌شود و سپس سیستم‌های تهیه شده ژل و نانو امولسیون به آرامی با یکدیگر با همزدن مداوم مخلوط می‌شوند.

افزایش آبدوستی داروهای چربی دوست بر میزان حلالیت آن‌ها تأثیر مستقیمی دارد و به همین منظور انتخاب قسمت چربی یا روغن در فرموله کردن نانواموژلها از مهمترین قسمتهای تشکیل دارو در این ساختارها است. فاکتورهای مختلفی بر روی انتخاب سورفکتانتها دخالت دارند. اولین و مهمترین ویژگی میزان سمیت مربوط به سورفاکتانت مورد استفاده است. سورفکتانت‌ها با کاهش انرژی مورد نیاز برای فرمولاسیون، پایداری نانو امولسیون‌ها را بهبود می‌دهند[11].

بر مبنای استفاده از سورفکتانت‌ها نانواموژلها به 3 دسته تقسیم می‌شوند[12]:

الف) نانواموژلهای خنثی (در آن‌ها از سورفاکتانتهای خنثی مانند الکلهای چرب، استرهای گلیسرول، استرهای اسید چرب)

تحقیقات درباره سورفاکتانت‌های خنثی به‌دلیل سازگاری زیستی و تجزیه زیستی روز به روز در حال افزایش هستند، به طور کلی این سورفاکتانتها از منبع حیوانی، سلول‌های میکروبی مانند باکتری، چند نوع از مخمرها و قارچها تهیه می‌شوند.

ب) نانواموژلهای کاتیونی (در آن‌ها از سورفاکتانتهای کاتیونی مانند آمینها و ترکیبات آمونیوم چهارتایی مانند ستیل تری متیل آمونیوم برومید استفاده شده است)

ج) نانواموژلهای آنیونی (در آن‌ها از سورفاکتانتهای آنیونی از قبیل گروه‌های کربوکسیلات دار از جمله صابون ها، سولفونات ها، یون‌های دو قطبی استفاده شده است)

بمنظور طراحی نانواموژلها انتخاب فاز چربی یکی از مهمترین قسمتهای فرمولاسیون است انتخاب نوع فاز چربی در شکل 3 نشان داده شده است[13].

در نانواموژلها شبکه‌ای از زنجیره‌های پلیمری پیوسته با اتصالات عرضی که شامل پیوندهای شیمیایی و فیزیکی می‌شوند یک شبکه سه بعدی را تشکیل می‌دهند. نانوژلها در حلال آب رفتارتورمی از خود نشان میدهند وساختارهای هیدروژل را تشکیل می‌دهند این درحالی است که ساختارهای هیدروژل درآب حل نمی‌شوند. از این ویژگی‌های هیدروژل‌ها میتوان برای معالجه بیمارانی که نیازمند غلظت مشخصی از دارو در خون هستند استفاده می‌شود[14].

 

4-مزایای نانواموژل­ها

الف) مزایای متعددی در سیستم‌های دارورسانی نانوامولسیون نسبت به سیستم امولسیون معمولی، وجود اندازه قطرات در مقیاس نانو باعث ایجاد همبستگی خوبی بین ذرات و مانع جداشدن فازها به‌صورت جداگانه می‌شود.

ب) به‌دلیل ریز شدن بسیار زیاد اندازه ذرات و کم شدن وزن هیچ نیروی گرانشی برای رسوبگذاری و ته نشین شدن در نانو امولسیون‌ها وجود ندارد و این امر مانع از ایجاد حالت کرم شدن ذرات میشود.

ج) نانو امولسیون زمان نگهداری دارو را در منطقه هدف افزایش می‌دهند و به‌دلیل عمل نکردن دارو در مناطق ناخواسته بدن، از این رو باعث کاهش عوارض جانبی یا سمیت می‌شوند.

د) مقدار کمتری از دارو برای فرمولاسیون نانواموژل‌ها مورد نیاز است که این امر به علت نفوذ بهتر، افزایش قابلیت زیستی، افزایش زمان نگهداری است.

ه) نانواموژلها قابلیت زیستی داروهای چربی دوست را از طریق اتصال این دارو‌ها به زنجیره چربی در نانوامولسیون افزایش میدهند و این امر سبب ورود به سیستم گردش خون از طریق نفوذ از سطح پوستی می‌شود.

و) یکی از معایب داروهای با نیمه‌عمر کوتاه عدم پایداری در محیط‌های مختلف است، نانواموژلها با حمل داروهای دارای نیمه‌عمر کوتاه قادر به کنترل رهایش منظم این نوع از داروها در زمانهای مشخص هستند.

ز) مزیت نانواموژلها نسبت به سیستم‌های انتقال داوری نیوزومی و لیپوزومی در این است که در سیستمهای نانواموژل به‌دلیل عدم استفاده از امواج آلتراسونیک در زمان ساخت مشکلاتی ازقبیل تخریب دارو و همچنین نشت دارو وجود ندارد و این یکی از مهمترین مزیتهای سیستمهای انتقال دارویی نانواموژلها است.

ک) نانو اموژلها دارای واحدهای چربی دوست و آبدوست هستند بنابراین میتوانند محدوده‌ی وسیعی از داروها را در خود حمل کنند.

شکل 4 موارد گوناگون از اساسی‌ترین کاربردهای نانواموژل‌ها را در علم پزشکی نشان می‌دهد[15].

 

5-بار‌گذاری دارو در نانواموژل ها

بمنظور بارگذاری مناسب انواع دارو در سیستم‌های نانواموژل به‌طور کلی دو هدف دنبال میشود: الف) اتصال مناسب دارو و بستر ژل ب) رهاسازی کنترل شده در پاسخ به محرک‌های خارجی

5-1-روش افزودن مستقیم

در این روش داروها میتوانند در لایه آبی امولسیون قبل از تولید ژل و تشکیل نانواموژل نهایی حل شوند. در این روش دارو به‌صورت یکنواخت به‌وسیله‌ی مکانیزهای امواج آلتراسونیک و یا ماکروویو در بخش امولسیون پخش میشود، بعنوان مثالی از این روش میتوان نانواموژلهای تولید شده آسپرین ناشی از پراکنده شدن نمکهای آسپرین در آزو-دکستران نام برد.

5-2-روش استفاده از غشای دیالیز

در این روش از یک غشای یکنواخت با سایز نانومتری یا میکرومتری استفاده میشود و نحوه انجام کار بدین صورت است که غشای دیالیز‌کننده در محلول دارو و آب فرو میرود.

5-3-روش شناور سازی

نانواموژل‌ها از طریق اتصالات عرضی ایجاد شده به‌وسیله‌ی کلسترول که دارای گروه‌های آبگریز تجمع یافته هستند می‌توانند مقادیری از دارو‌های مختلف را در ساختارهای خود بدام بیاندازند. بعنوان مثالی از فرآیند شناورسازی نانواموژل‌ها در بدام‌اندازی دارو میتوان حبس شدن داروهای چربی دوست و ضد سرطان در ساختارهای نانو اموژل‌ها و تولید محصولات دارویی مختلف اشاره کرد[16].

 

6- مثال‌هایی از کاربردهای نانواموژل

نانواموژل‌ها میتوانند انقلابی در استفاده از داروهای خوراکی به‌وجود آورند، در طول طراحی فر‌م‌های داروهای خوراکی دهانی. حلالیت مواد، میزان جذب، و تحویل هدفمند مواد دارویی همیشه مورد نگرانی بود که سیستم‌های دارورسانی نانواموژل‌ها با قابلیت حل شدن یک مرحله‌ای تمامی این مشکلات را برطرف کردند. نانواموژل با توجه به ظرفیت بالای حلالیت قادر هستند مقادیر بیشتری از دارو را در اندام و عضو گیرنده جایگزین کنند، از اینرو این سامانه‌های نوین دارو رسانی تحولی چشمگیر در حمل داروهای چربی دوست ایجاد کردند. این امر سبب افزایش فعالیت ترمودینامیکی دارو‌های حمل شده را در سطح پوست بهبود می‌بخشد. رفتار ترشوندگی نانواموژل باعث گسترده شدن سطح تماس دارو در مدت زمان بیشتری می‌شود و به‌دلیل این مدت زمان و گسترش چسبندگی سطحی بازده میزان رهایش دارو بیشتر است. داروهای ضد میکروبی محبوس شده در سامانه‌های نانو امولسیون به راحتی می‌تواند از طریق غشای سلولی میکروبی نفوذ کنند و براحتی ارگانیسم‌های زنده را تخریب کنند. نانواموژل‌ها در ابعاد 400 تا 600 نانومتر بسیاری از عوامل بیماری زا مثل میکروب و ویروس را از بین می‌برند. فرایند مانند عوامل ضدمیکروبی دیگر شیمیایی نیست، بلکه فیزیکی است. هر چه ابعاد قطرات روغن یا آب در فاز اصلی کوچکتر باشد، کشش سطحی بیشتر است و بنابراین نیروی ممزوج شدن با سایر چربی‌ها بیشتر است[4, 17].

داروها از سه طریق از پوست جذب میشوند که این سه روش شامل نفوذ از طریق فولیکول مو، مجرای عرق و یا به‌طور مستقیم از طریق جذب تزریقی زیر پوستی. نانوذرات حامل دارو در نانواموژل‌ها براحتی می‌توانند از منافذ پوست عبور کنند و این یکی از مهمترین ویژگی‌های نانواموژل‌ها در داروهای پوستی است (شکل 5).

رهایش دارو از نانو اموژل‌ها بدین صورت است که ابتدا دارو از فاز امولسیون به فاز ژل وارد میشود و بعد از آن از فاز ژل به بافت هدف نفوذ پیدا می‌کند و یکی از بهترین راه‌های جذب داروهای پروتئینی محبوس کردن آن‌ها در فاز‌های چربی دوست است، به همین دلیل نانواموژل‌ها با ایجاد شرایط کاملا مناسب برای جذب داروهای پروتینی سبب پایداری موثر و حمل این نوع از داروها می‌شوند.

 

7- نتیجه‌گیری

نانواموژل‌ها در مقایسه با امولسیون‌های معمولی و همچنین سامانه‌های انتقال دارویی از جمله ساختارهای نیوزومی و لیپوزومی مزیت‌هایی را برای کاربرد در بسیاری از صنایع ایجاد کرده است. به عبارت دیگر نانواموژل‌ها امولسیون‌های حقیقی با قطراتی با اندازه بی‌نهایت کوچک در یک بستر ژل پلیمری هستند.

نانواموژل‌ها را از یک محلول شفاف، مایع و دارای خواص فیزیکی یکنواخت شامل آب، روغن و سورفکتانت‌هایی که از نظر ترمودینامیکی پایدار هستند تشکیل می‌شوند.. در مقایسه با امولسیون‌های معمول، مزیت نانوامولسیونها این است که داروهای غیر محلول در آب را با تشکیل قطرات کوچکی در ابعاد نانومتر که از نظر ترمودینامیکی پایدارند و از یکدیگر جدا نگه داشته می‌شوند، در خود حل می‌کنند و کاربردهای گسترده‌ای در انتقال داروهای پوستی چربی دوست دارند.

 

مراجع

1.   Kłodzińska, S.N., et al., Biopolymer nanogels improve antibacterial activity and safety profile of a novel lysine-based α-peptide/β-peptoid peptidomimetic. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2018. 128: p. 1-9.

2.   خوئی, س. and ع. کاوند, Polymer Nanogels: Useful Nanoscopic Drug Delivery Devices.            2013،فصلنامه علمی -ترویجی بسپارش, p. 21-32.

3.   Choudhury, H., et al., Recent update on nanoemulgel as topical drug delivery system. Journal of pharmaceutical sciences, 2017. 106 (7) : p. -1736-1751.

4.   Pratap, S.B., et al., Development and characterization of a nanoemulsion gel formulation for transdermal delivery of carvedilol. International Journal of Drug Development & Research, 2012. 4 (1.(

5.   Cho, H., U. Jammalamadaka, and K. Tappa, Nanogels for pharmaceutical and biomedical applications and their fabrication using 3D printing technologies. Materials, 2018. 11 (2) : p. 302.

6.   Kaur, A., et al., Nanoemulsion loaded gel for topical co-delivery of clobitasol propionate and calcipotriol in psoriasis. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, 2017. 13 (4) : p. 1473-1482.

7.   Gupta, M., U. Agrawal, and S.P. Vyas, Nanocarrier-based topical drug delivery for the treatment of skin diseases. Expert opinion on drug delivery, 2012. 9 (7) : p. 803-804.

8.   Sutradhar, K.B. and M.L. Amin, Nanoemulsions: increasing possibilities in drug delivery. European Journal of Nanomedicine, 2014. 6 (1) : p. 53-53.

9.   Kaur, L., et al., Recent updates on self micro emulsifying drug delivery systems. American Journal of Pharmtech Research, 2013. 3 (1) : p. 264.

10. Sengupta, P. and B. Chatterjee, Potential and future scope of nanoemulgel formulation for topical delivery of lipophilic drugs. International journal of pharmaceutics, 2017. 526 (1-2) : p. 353-365.

11. Makhmalzadeh, B.S., S. Torabi, and A. Azarpanah, Optimization of ibuprofen delivery through rat skin from traditional and novel nanoemulsion formulations. Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR, 2012. 11 (1) : p. 47.

12. Zeng, B., Tailorable nanocarrier emulsion for drug delivery. 2015.

13. Jeengar, M.K., et al., Emu oil based nano-emulgel for topical delivery of curcumin. International journal of pharmaceutics, 2016. 506 (1-2) : p. 222-236.

14. Eid, A.M., et al., Preparation, characterization and anti-inflammatory activity of Swietenia macrophylla nanoemulgel. Journal of Nanomedicine & Nanotechnology, 2014. 5 (2) : p. 1.

15. Somagoni, J., et al., Nanomiemgel-A novel drug delivery system for topical application-in vitro and in vivo evaluation. PloS one, 20.. e115952.

16. Sultana, S.S., et al., Emulgel-a novel surrogate approach for transdermal drug delivery system. Ind. Am. J. Pharm. Res, 2014. 4: p. 5250-5265.

17. Syamala, U., Development & optimization of allyl amine antifungal nanoemulgel using 23 factorial design: for the treatment of tinea pedis. European Scientific Journal, ESJ, 2014. 9 (10).