اصلاح سطح نانوصفحات گرافن اکسید به منظور استفاده در دارورسانی

1-           مقدمه

اصطلاح گرافن برای اولین بار در سال 1986 معرفی شد [1]. گرافن به‌عنوان یکی از آلوتروپ‌های جدید کربن، شامل تک یا چند لایه از اتم-های کربن با هیبریداسیون sp2است که در یک ساختار مسطح منحصر به‌فرد به‌همدیگر متصل شده‌اند [2]. شبکه مزدوج متشکل از اتم‌های کربن، خواص الکترونیکی و نوری عالی را برای گرافن مهیا می‌کند. از سوی دیگر مساحت سطحی بزرگ گرافن، یک بستر منحصر به‌فرد برای بسیاری از کاربرد‌های پزشکی را فراهم می‌کند. مجموعه گسترده‌ای از ترکیبات مانند دارو‌های ضد سرطان، ژن‌ها، سلول‌ها و عوامل تصویربرداری می‌توانند به‌صورت فیزیکی یا شیمیایی بر روی سطح گرافن قرار گیرند [3-7]. گرافن اکسید یکی از مشتقات گرافن است که به‌دلیل دارا بودن اکثر خواص ذکر شده برای گرافن و برخی ویژگی‌های جدید نظیر قابلبت پراکندگی خوب در آب امروزه توجه زیادی را به‌خود جلب کرده است. گرافن اکسید غالبا در نتیجه‌ی اکسایش گرافیت در شرایط اکسنده قوی (معمولا ترکیبی از H2SO4 و HNO3) تهیه می‌شود. تفاوت عمده ساختاری بین گرافن اکسید و گرافن، فراوانی گروه‌های عاملی حاوی اکسیژن مانند کربوکسیلیک اسید، هیدروکسیل و اپوکسید برروی گرافن اکسید است (شکل 1 ‏الف) [8].

2-           اصلاح گرافن اکسید

شیمی سطح نانو‌مواد کلید بهبود سازگاری بیولوژیکی و کنترل رفتار آن‌ها در سامانه‌های بیولوژیکی است. فراوانی گروه‌های عاملی حاوی اکسیژن برروی گرافن اکسید خاصیت آب‌دوستی و پراکندگی خوب در محلول‌های آبی را به آن می‌دهد. علاوه‌بر این، گرافن اکسید با قابلیت استفاده در پزشکی را می‌توان از طریق تعاملات شیمیایی این گروه‌ها با اجزای مختلف بیولوژیکی مانند عامل‌دار کردن سطح، مزدوج کردن با پلیمر‌ها و اتصال با دارو‌های ضد سرطان به‌دست آورد. پایداری در محیط‌های بیولوژیکی پیش شرط لازم برای پژوهش در مورد کاربرد‌های زیست پزشکی نانو‌مواد است. متاسفانه، هر دو مشتق‌های گرافن و گرافن اکسید دارای پایداری ضعیفی در محلول نمک فسفات و محیط کشت سلولی هستند که از ماهیت آب‌گریز شبکه کربن و اثرات الکترواستاتیکی شدید آن‌ها ناشی می‌شود. دو روش کلی برای بهبود پایداری بیولوژیکی گرافن اکسید توسعه یافته است. اولین روش پوشش سطح گرافن با پلیمر‌های دوگانه دوست از طریق برهم‌کنش‌های آب‌گریز یا برهم‌کنش π–π است. حالت بعدی به‌کارگیری سایر روش‌های شیمیایی مانند افزایش هسته دوستی، تشکیل پیوند آمیدی کاتالیز شده با کربودی ایمید و... برای اتصال پلیمر‌ها، بیوپلیمر‌ها و مولکول‌های کوچک به گرافن اکسید به‌منظور افزایش پایداری آن در محیط بیولوژیکی است [9]. از این‌رو با توجه به اهداف کاربردی متفاوت، رویکرد‌های پوشش سطحی متنوع، از جمله رویکرد‌های کووالانسی و غیر کوالانسی، می‌توانند برای طراحی مواد کاربردی برپایه گرافن اکسید جهت استفاده در زیست پزشکی طراحی شوند. علاوه‌بر این، بسیاری از نانو‌ساختار‌های معدنی دیگر می‌توانند بر روی سطح گرافن اکسید رشد کنند یا به آن متصل شوند تا نانو‌کامپوزیت‌های مبتنی بر گرافن با خواص جدید را به‌دست دهند. ترکیبات حاصل از اصلاح گرافن اکسید می‌توانند نانو‌مواد ایده‌آل در زمینه دارورسانی برای دارو‌های ضد سرطان باشند. مزیت اصلی نانو‌مواد بر پایه گرافن به عنوان حامل‌های دارویی، بر مساحت سطحی وسیع آن‌ها تأکید دارد. گزارش شده است که سطح گرافن می‌تواند به اندازه m2/g 2630 باشد که این ابعاد مساحتی کافی برای بارگیری انواع دارو‌های ضد سرطانی را فراهم می‌کند. مساحت سطحی وسیع یک مزیت بی‌نظیر برای گرافن اکسید در میان سایر سامانه‌های تحویل دارو است. یکی دیگر از مزایای آن به‌عنوان سامانه تحویل دارو، هماهنگی ساختار گرافن با بسیاری از دارو‌های ضد سرطان است. به این صورت که اغلب دارو‌های ضد سرطان دارای ساختار شیمیایی آروماتیک هستند و توانایی تشکیل برهم‌کنش π–π با ترکیبات برپایه گرافن را دارند. علاوه‌بر این، فراوانی گروه‌های کربوکسیل در ترکیبات گرافن اکسید برای حمل دارو‌های ضد سرطان از طریق رویکرد‌های شیمیایی، بسیار مناسب است [10-12].

2-1- عامل‌دار کردن کوالانسی گرافن اکسید

گرافن اکسید دارای گروه‌های حاوی اکسیژن مانند گروه‌های کربوکسیلیک اسید در لبه‌ها، و همچنین گروه‌های اپوکسید و هیدروکسیل در ساختار خود است. اکثر روش‌های اصلاح کوالانسی گرافن اکسید از واکنش این گروه‌ها با ترکیبات دیگر استفاده می‌کنند. به‌عنوان مثال شان1 و همکارانش، تهیه گرافن اکسید اصلاح شده با پلی -Lلیزین2 را در نتیجه واکنش گروه‌های آمینو پلی -Lلیزین با گروه‌های اپوکسی ورقه‌های گرافن اکسید گزارش دادند [13]. علاوه‌بر اصلاح گرافن اکسید با پلیمر‌های آب‌دوست، چندین تحقیق نیز برروی اصلاح گرافن اکسید با مولکول‌های کوچک انجام شده است. برای مثال ژانگ3 و همکارانش گزارش دادند که گروه‌های سولفونیک اسید می‌توانند به صورت کوالانسی به سطح گرافن اکسید متصل شود تا پایداری کلوئیدی گرافن اکسید در محلول‌های بیولوژیکی را بهبود دهند [14]. با این حال از آن‌جا که بیشتر گزارش‌های مربوط به استفاده از گرافن اکسید در پزشکی، مربوط به اصلاح گرافن اکسید به‌وسیله‌ی پلیمر‌هاست در این مقاله به روش‌های استفاده شده برای گرافن اکسید با پلیمر‌ها خواهیم پرداخت.

2-1-1- روش اصلاح به‌صورت "پیوندزنی بر"4

به‌طور کلی در این روش ابتدا زنجیر پلیمری سنتز و در ادامه این پلیمر‌های از پیش سنتز شده در نتیجه‌ی انجام واکنش شیمیایی به گروه‌های عاملی گرافن اکسید یا به سطح آروماتیک آن افزوده می‌شوند. تکنیک‌های ساده "پیوندزنی بر" امکان اتصال کووالانسی مستقیم پلیمر‌های عامل‌دار بر روی سطح گرافن اکسید را با استفاده از واکنش‌های تشکیل پیوند استری، تشکیل پیوند آمیدی، شیمی کلیک، افزایش رادیکالی و... فراهم می‌کند.

2-1-1-1 واکنش استری شدن

واکنش بین ترکیب حاوی گروه عاملی هیدروکسیل و ترکیب دارای کربوکسیلیک اسیدی غالبا با تشکیل استر همراه است. سالاواجیون5 و همکارانش سطح گرافن اکسید را در نتیجه واکنش استری شدن بین گروه‌های کربوکسیلیک گرافن اکسید و هیدروکسیل پلی وینیل الکل در مجاورت –N,N دی سیکلوهگزیل کربودی ایمید و 4- دی متیل آمینو پیریدین عامل‌دار، و در ادامه آن را به‌وسیله‌ی هیدرازین هیدرات کاهش داده و به یک ترکیب محلول در حلال‌های گرم دی متیل سولفوکسید و آب دست یافتند. این روش علاوه‌بر اتصال پلیمر‌های سنتزی به سطح گرافن اکسید می‌تواند برای اتصال پلیمر‌های طبیعی و نیز مولکول‌های کوچک به سطح گرافن اکسید به‌کار گرفته شود [15]. طی پژوهشی دیگر، پلی ساکارید‌های زیست سازگار و محلول در آب از جمله هیدروکسی پروپیل سلولز و کیتوسان به‌طور جداگانه با استفاده از واکنش استری شدن به سطح گرافن اکسید متصل شدند. آنالیز گرما وزن‌سنجی میزان اتصال هیدروکسی پروپیل سلولوز و کیتوسان با این روش را به‌ترتیب برابر با 30% و 20% به‌دست داد که تاییدی بر درستی انجام اصلاح در نتیجه استری شدن است [16].

2-1-1-2- واکنش تشکیل پیوند آمیدی

حضور گروه‌های عاملی کربوکسیلیک اسید فراوان در ساختار گرافن اکسید امکان اصلاح آن با ترکیبات دارای گروه‌های فعال آمینی در نتیجه تشکیل پیوند آمیدی را فراهم می‌کند. لیو6 و همکارانش گرافن عامل‌دار شده با پلی اتیلن گلیکول را در نتیجه‌ی واکنش آمیدی کاتالیز شده با کربو دی ایمید بین ستاره‌های پلی اتیلن گلیکول آمین‌دار و گرافن اکسید تهیه کردند. کامپوزیت تهیه شده پایداری قابل توجهی را در تمام حلال‌های بیولوژیکی نشان داد. قابلیت انتقال ترکیب 7-اتیل-10-هیدروکسی کامپتوتسین (SN38) به‌عنوان داروی ضد سرطان نامحلول در آب، به‌وسیله‌ی نانو‌کامپوزیت سنتز شده مورد بررسی قرار گرفت [17]. ساختار نانو‌کامپوزیت تهیه شده و نحوه بارگذاری دارو برروی سطح نانو‌کامپوزیت در شکل (2 ب) نشان داده شده است.

2-1-1-3- شیمی کیلیک

در نوع دیگری از روش "پیوندزنی بر" زنجیره‌های پلیمری دارای گروه انتهایی آزید با مشتق‌های آلکین گرافن اکسید وارد واکنش شده و در نتیجه واکنش کلیک، پلیمر برروی سطح گرافن اکسید قرار می‌گیرد. پان8 و همکارانش، گرافن محلول در آب را از طریق اتصال پلی –N ایزوپروپیل اکریل آمید در نتیجه واکنش کیلیک تهیه و از آن به‌عنوان سامانه دارورسانی استفاده کردند. برای این منظور آن‌ها گرافن اکسید آلکین‌دار را از طریق اتصال آمیدی تهیه و سپس هموپلیمر –N ایزوپروپیل اکریل آمید دارای گروه انتهایی آزید تهیه شده با واکنش پلیمرشدن رادیکالی انتقال اتم را به آن پیوند دادند. مسیر سنتز گرافن اکسید اصلاح شده با پلی –N ایزوپروپیل اکریل آمید از طریق واکنش کیلیک در شکل (2 الف) نشان داده شده است.

نانو‌کامپوزیت تهیه شده ظرفیت بارگذاری قابل توجهی را برای داروی آب‌گریز کامپتوتسین9 نشان داد. میزان بارگذاری مشاهده شده ناشی از توانایی تشکیل برهم‌کنش π–π بین دارو و گرافن اکسید و نیز برهم‌کنش آب‌گریز بین دارو و قسمت‌های آب‌گریز زنجیره‌های -N ایزوپروپیل اکریل آمید است. مطالعات رفتار آزادسازی دارو نشان داد که بیش از 9/16% و 4/19% از دارو به‌ترتیب در داخل محیط آب و بافر با دمای °C 37 آزاد می‌شود. نانو‌کامپوزیت تهیه شده سمیت خاصی را نشان نداد از این‌رو می‌تواند به عنوان یک سامانه مناسب به‌منظور دارورسانی دارو‌های ضد سرطان استفاده شود [18].

2-1-1-4- افزایش رادیکالی

در این روش پلیمرشدن در حضور آغازگر‌های شیمیایی منجر به اتصال زنجیره‌های پلیمری به سطح گرافن اکسید می‌شود. شن10 و همکارانش مونومر‌های اکریلیک اسید و اکریل آمید را به روش رادیکالی و در حضور آغازگر آمونیوم پرسولفات برروی سطح گرافن اکسید پلیمریزه کردند. نانو‌کامپوزیت تهیه شده پراکندگی قابل قبولی را در داخل آب نشان داد. اتصال پلی اکریلیک اسید و پلی اکریل آمید برروی گرافن اکسید به‌ترتیب بار سطحی منفی و مثبت را به آن القا می‌کند. نانو‌کامپوزیت تهیه شده در نتیجه فرایند لایه به لایه از طریق برهم‌کنش التروستاتیک خود تجمعی کرده و ساختار چند لایه‌ای را نشان دادند [19]. طی پژوهشی دیگر کندو11 و همکارانش پلیمر -N ایزوپروپیل اکریل آمید رابا استفاده از روش ساده و آسان پلیمرشدن رادیکالی در حضور آغازگر آمونیوم پرسولفات و نانو‌ذره گرافن اکسید تهیه و امکان به‌کارگیری آن به عنوان حامل دارو را مورد بررسی قرار دادند. توانایی بارگیری و آزادسازی هر دو داروی آب‌دوست دوکسوروبیسین12 و آب‌گریز ایندومتاسین13 به‌وسیله‌ی ترکیب سنتز شده مورد بررسی قرار گرفت. مقایسه نتایج جذب سلولی دوکسوروبیسین خالص و دوکسوروبیسین بارگذاری شده در حامل، نشان داد که کارایی دوکسوروبیسین بعد از بارگذاری در نانو‌حامل نسبت به دوکسوروبیسین خالص در نابودی سلول‌های سرطانی بیشتر است. همچنین نتایج نشان داد که آزادسازی داروی دوکسوروبیسین در شرایط pH سلول‌های سرطانی بهتر از سلول‌های سالم است. که این مشاهده از اصلاح گرافن اکسید به‌وسیله‌ی پلیمر حاصل شده است [20]. شماتیک بارگذاری و آزادسازی داروی دوکسوروبیسین از نانو‌کامپوزیت گرافن اکسید/پلی -N ایزوپروپیل اکریل آمید در شکل (‏2 ب) نشان داده شده است.

2-1-2- روش "پیوند زنی از "14

این روش شامل پلیمرشدن مونومر‌ها در حضور گرافن اکسید عامل‌دارشده با درشت آغازگر‌ها15 است. این آغازگر‌ها می‌توانند به‌صورت مستقیم و از طریق گروه‌های هیدروکسیل و یا کربوکسیلیک اسید به سطح گرافن اکسید وصل می‌شوند. گاهی اوقات یک مولکول کوچک به‌عنوان رابط بین آغازگر و گرافن اکسید عمل می‌کند تا گرافن اکسید عامل‌دار شده با آغازگر به‌دست آید. یکی از مزایای عمده روش «پیوند زنی از» این است که ازدحام فضایی وجود ندارد بنابراین رشد زنجیره پلیمر محدود نخواهد شد. این روش به دو طریق عمده پلیمرشدن رادیکالی انتقال اتم16 و پلیمرشدن رادیکالی انتقال زنجیر17 صورت می‌گیرد.

2-1-2-1- پلیمرشدن رادیکالی انتقال اتم

طرح کلی برای پلیمرشدن رادیکالی انتقال اتم مبتنی بر Cu که به‌وسیله‌ی ماتیجیاسکوسکی18 و ساواموتو19 پیشنهاد شده است می‌تواند به صورت زیر (شکل 2‏ ج) نمایش داده شود.

پلیمرشدن رادیکالی انتقال اتم براساس تعادل دینامیکی بین گونه آلکیل هالید و رادیکال‌های در حال رشد استوار است. این تعادل از طریق انتقال هالوژن رادیکالی برگشت‌پذیر بین یک زنجیر و یک کمپلکس فلز واسطه در حالت اکسایش پایین آن ایجاد می‌شود. این پدیده باعث تشکیل رادیکال‌های تکثیر یافته و حالت اکسایش بالاتر از کمپلکس هالوژن فلزی می‌شود. در ابتدا، آغازگر آلکیل هالید با کمپلکس CuI موجود در پایین‌ترین حالت اکسیداسیون واکنش می‌دهد تا رادیکال آلکیل و یک کمپلکس برپایه CuII را تولید کند که در ادامه به‌عنوان رادیکال ادامه دهنده عمل می‌کند. بنابراین در محیط، غلظت نسبتا پایین از Pn باقی می‌ماند که با مونومر‌ها در مرحله انتشار واکنش می‌دهد. دیگر کمپلکس‌های فلزات واسطه مانند Ru، Fe، Mn و... نیز ممکن است در پلیمرشدن رادیکالی انتقال اتم استفاده شوند، با این حال، پلیمرشدن رادیکالی انتقال اتم مبتنی بر Cu تا به حال بیشترین توجه را به خود جلب کرده است. پلیمرشدن رادیکالی انتقال اتم آغاز شده از سطح می‌تواند وزن مولکولی و شاخص چند پراکندگی20 پلیمر رشد یافته برروی گرافن اکسید را کنترل کند. از سوی دیگر حضور گروه هالید در محصول نهایی امکان جایگزینی گروه هالید با گروه‌های فعال آلی را فراهم می‌کند. علاوه‌بر این امکان تشکیل کوپلیمر بلوک از پیوند کربن هالید به عنوان یک محل آغاز وجود دارد. زو21 و همکارانش پلیمر حساس به دما -N ایزوپروپیل اکریل آمید را از طریق پلیمرشدن رادیکالی انتقال اتم برروی سطح گرافن اکسید رشد داده و توانایی آن را برای بارگذاری و آزادسازی داروی ایبوپروفن مورد بررسی قرار دادند. شمای تهیه نانو‌کامپوزیت در شکل (3 الف) نشان داده شده است. سامانه طراحی شده توانایی بارگذاری بیش از 280% را برای ایبوپروفن نشان داد که ناشی از وجود امکان تشکیل پیوند هیدروژنی بین دارو و پلیمر و نیز به‌دام افتادن پلیمر داخل حفرات پلیمری است [21, 22].

2-1-2-2- پلیمریزاسیون انتقال زنجیر افزایشی-جدایشی برگشت پذیر

پلیمریزاسیون انتقال زنجیر افزایشی-جدایشی برگشت‌پذیر از جمله روش‌های پلیمرشدن رادیکالی زنده کنترل شده است که شامل مجموعه‌ای از مراحل قطعه قطعه شدن-اضافه شدن برگشت‌پذیر بر پایه انتقال زنجیر بوده، و به‌عنوان وسیله‌ای برای تبدیل زنجیره‌های خاموش به رادیکال‌های در حال انتشار فعال است. در یکی از تحقیقات گروه کربوکسیل گرافن اکسید به گروه کلرواسید تبدیل و به دنبال آن با اتصال 2- برمو هیدروکسیل اتیل-2- برمو ایزو بوتیرات، گرافن اکسید برم‌دار حاصل شد. در ادامه، دی استر در اثر واکنش گرافن اکسید برم‌دار با ترکیب PhC (S) SMgBr به آن افزوده شد. در پایان پلی استایرن برسی22 در اثر پلیمرشدن رادیکالی برروی گرافن اکسید عامل‌دار شده با گوگرد شکل گرفت [23].

2-2- عامل‌دار کردن غیر کوالانسی گرافن اکسید

علاوه‌بر اصلاح کوالانسی، گرافن اکسید می‌تواند با استفاده از پلیمر‌ها یا بیومولکول‌ها از طریق برهم‌کنش‌های آب‌گریز، برهم‌کنش π–π و یا اتصال الکترواستاتیکی نیز عامل‌دار گردد. برهم‌کنش‌های غیر کوالانسی گرافن و گرافن اکسید با یک سورفاکتانت یا پلیمر‌های دوگانه‌دوست، پایداری آن در محلول‌های آبی را بهبود می‌دهد. با این‌حال، برای استفاده در زیست پزشکی، پوشش پلیمری سازگار با محیط زیست معمولا بهتر از مولکول‌های سورفکتانت کوچک است. از آنجایی که ورق‌های گرافن اکسید به شدت دارای بار سطحی منفی هستند پلی الکترولیتی با بار مثبت می‌تواند از طریق تعاملات الکترواستاتیکی به گرافن اکسید متصل شود. با در نظر‌گیری این موضوع، فنگ23 و همکارانش گرافن اکسید را با استفاده از پلی اتیلن ایمین که یک پلیمر با بار سطحی مثبت است و غالبا در تحویل ژن به‌کار گرفته می‌شود از طریق غیر کوالانسی اصلاح کردند. ترکیب حاصل پایداری بیشتر نسبت به گرافن اکسید خالص، سمیت کمتر نسبت به پلی اتیلن ایمین خالص، و کارایی بالایی برای تحویل ژن نشان داد [24, 25]. همچنین در پژوهشی دیگر با استفاده از اصلاح سطح غیرکوالانسی، نانو‌کامپوزیت‌های با کارایی بالا، زیست تخریب‌پذیر و زیست سازگار کربوکسی متیل سلولوز سدیم/گرافن اکسید با استفاده از روش ریخته‌گری24 محلول تولید شد. در این کار پیوند هیدروژنی بین گروه کربوکسیلیک اسید، هیدروکسیل و اپوکسید گرافن اکسید با گروه کربوکسیلات سدیم کربوکسی متیل سلولز، عامل تشکیل نانو‌کامپوزیت گرافن اکسید/سدیم کربوکسی متیل سلولز بود (شکل 3 ب) [21, 26].

2-3- قرار دادن نانو‌ذرات برروی گرافن اکسید

بررسی مقالات منتشر شده نشان می‌دهد که نانو‌ساختار‌های معدنی متعددی مانند نانو‌ذرات فلزی و یا اکسید فلزی از جمله Au، Ag، Pd، Pt، Ni، Cu، TiO2، ZnO، MnO2، Co3O4 و Fe3O4 به‌منظور اهداف مختلف برروی گرافن اکسید قرار گرفته‌اند. از آن‌جا که خواص مغناطیسی و نوری مواد در حوزه زیست پزشکی بسیار حائز اهمیت است، در بین نانو‌ذرات معدنی، کامپوزیت‌های نانو‌ذرات اکسید آهن/گرافن اکسید توجه زیادی را در این حوزه به‌خود جلب کرده‌اند. در سال 2009، چن25 و همکارانش نانو‌کامپوزیت اکسید آهن/گرافن اکسید را به‌عنوان یک حامل دارورسانی هدفمند برای تحویل دوکسوروبیسین توسعه دادند. شکل ‏ (4 الف) شمای تهیه نانو‌کامپوزیت اکسید آهن/گرافن اکسید و بارگذاری داروی دوکسوروبیسین در آن را نشان می‌دهد [27].

علاوه‌بر کامپوزیت‌های مغناطیسی گرافن اکسید، چندین نانو‌کامپوزیت دیگر گرافن اکسید نیز کارایی خود را در در زمینه زیست پزشکی نشان داده‌اند. برای مثال، مطالعات نشان داده است که نانوکامپوزیت‌های گرافن کاهش یافته/نقاط کوانتومی معدنی قابلیت استفاده برای تصویربرداری سلولی فلورسنت و درمان با نور را دارند [24, 28-30].

3- دارورسانی برپایه گرافن گرافن اکسید

نانو‌مواد مبتنی بر گرافن با توجه به خواص فیزیکی و شیمیایی منحصر به‌فرد آن‌ها کاربرد گسترده‌ای را در فناوری نانو، علم مواد و مهندسی پزشکی دارند. به‌طور خاص، امروزه گرافن به‌دلیل ساختار دو بعدی، مساحت سطح بالا، پایداری بالا، سازگاری خوب و امکان اصلاح سطح آسان، به‌عنوان یک حامل عالی در زمینه دارورسانی شناخته شده است. برای اعمال خاصیت دارورسانی هدفمند به گرافن اکسید، معمولا آن را با نانو‌ذرات دارای خاصیت مغناطیسی ترکیب می‌کنند. میدان مغناطیسی خارجی اعمالی به حامل‌های مغناطیسی، دارورسانی هدفمند و امکان ایجاد حرارت موضعی در محیط برون تنی26 و درون تنی27 را برای حامل مورد نظر فراهم می‌کند. از آن‌جا که حضور نانو‌ذرات مغناطیسی احتمال لخته شدن حامل را افزایش می‌دهد معمولا در ادامه آن را با پلیمر اصلاح می‌کنند. برای افزایش پایداری گرافن اکسید به‌منظور استفاده در دارورسانی، مولکول‌های متعددی به‌کار گرفته شده است. برای مثال زوج فولیک اسید/گرافن اکسید کاهیده شده علاوه‌بر پایداری و پراکندگی بالا در محیط فیزیولوژیکی قابلیت بالایی در بارگذاری داروی دوکسوروبیسین دارد. نتایج آزمایشات برون تنی نشان داد که دوکسوروبیسین بارگذاری شده در فولیک اسید/گرافن اکسید کاهیده شده، می‌تواند به‌طور اختصاصی سلول‌هایMDA-MB 231 (سلول‌های سرطان پستان انسان) را با آزادسازی کارآمد دارو تحت هدف قرار دهد [31]. لیو28 و همکارانش نانو‌ذرات گرافن عامل‌دار شده با نشاسته را از طریق احیای گرافن اکسید ورقه ورقه شده تهیه کردند. ترکیب تهیه شده زیست سازگاری خوب و ظرفیت بارگذاری بالایی را برای داروی هیدروکسی کامپتوسین نشان داد. نتایج کار تجربی آن‌ها نشان داد که 150 میکروگرم از حامل می‌تواند 12 میکروگرم از هیدروکسی کمپتوسین را از طریق فیزیکی به خود جذب کند. شمای تهیه، بارگذاری و آزادسازی دارو برای نانو‌ذرات گرافن عامل‌دار شده با نشاسته در شکل (5 ب) نشان داده شده است [32]. خلاصه‌ای از برخی پژوهش‌های صورت گرفته برای دارورسانی با گرافن اکسید اصلاح شده در جدول1 آورده شده است.

نتیجه‌گیری

متداول‌ترین روش برای تهیه گرافن اکسید اکسایش آن با استفاده از عوامل اکسنده قوی نظیر سولفوریک اسید و نیتریک اسید است. گرافن اکسید تهیه شده در نتیجه‌ی اکسایش علاوه‌بر دارا بودن سیستم الکترونی مزدوج و مساحت سطحی بالا، عمدتا دارای گروه‌های عاملی اکسیژن نظیر هیدروکسیل، کربوکسیلیک اسید و اپوکسید است. این سیستم الکترونی مزدوج و گروه‌های عاملی امکان اصلاح آن با طیف وسیعی از ترکیبات در نتیجه انجام واکنش‌های کوالانسی، برهمکنش‌های غیرکوالانسی و قرار دادن نانو‌ذرات برروی آن را فراهم می‌کند. رایج‌ترین ترکیبات استفاده شده برای اصلاح گرافن اکسید به منظور استفاده در دارورسانی، پلیمر‌ها هستند. اصلاح با پلیمر‌ها ضمن افزایش پایداری در محیط‌های بیولوژیکی غالبا با افزایش زیست سازگاری و دستیابی به یک سیستم با آزادسازی کنترل شده دارو همراه است. با درنظر‌گیری این مطالب، امروزه پیشرفت‌های قابل توجهی در علم نانو‌پزشکی در حوزه طراحی و ارزیابی کارایی سیستم‌های دارورسانی نوین برپایه گرافن اکسید در جریان است.

منابع

[1]          M. Inagaki and F. Kang, "Graphene derivatives: graphane, fluorographene, graphene oxide, graphyne and graphdiyne," Journal of Materials Chemistry A, 10.1039/C4TA01183J vol. 2, no. 33, pp. 13193-13206, 2014.

[2]          H. Y. Mao et al., "Graphene: Promises, Facts, Opportunities, and Challenges in Nanomedicine," Chemical Reviews, vol. 113, no. 5, pp. 3407-3424, 2013/05/08 2013.

[3]          C. Chung, Y.-K. Kim, D. Shin, S.-R. Ryoo, B. H. Hong, and D.-H. Min, "Biomedical Applications of Graphene and Graphene Oxide," Accounts of Chemical Research, vol. 46, no. 10, pp. 2211-2224, 2013/10/15 2013.

[4]          M. Liu, H. Zhao, S. Chen, H. Yu, Y. Zhang, and X. Quan, "A “turn-on” fluorescent copper biosensor based on DNA cleavage-dependent graphene-quenched DNAzyme," Biosensors and Bioelectronics, vol. 26, no. 10, pp. 4111-4116, 2011/06/15/ 2011.

[5]          M. Pooresmaeil and H. Namazi, "Surface modification of graphene oxide with stimuli-responsive polymer brush containing β-cyclodextrin as a pendant group: Preparation, characterization, and evaluation as controlled drug delivery agent," Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, vol. 172, pp. 17-25, 2018/12/01/ 2018.

[6]          M. Pooresmaeil and H. Namazi, "β-Cyclodextrin grafted magnetic graphene oxide applicable as cancer drug delivery agent: Synthesis and characterization," Materials Chemistry and Physics, vol. 218, pp. 62-69, 2018/10/01/ 2018.

[7]          N. Alipour and H. Namazi, "Chelating ZnO-dopamine on the surface of graphene oxide and its application as pH-responsive and antibacterial nanohybrid delivery agent for doxorubicin," Materials Science and Engineering: C, vol. 108, p. 110459, 2020/03/01/ 2020.

[8]          B. Li et al., "Effects of Graphene Oxide on the Structure and Properties of Regenerated Wool Keratin Films," Polymers, vol. 10, no. 12, p. 1318, 2018.

[9]          S. Shi, F. Chen, E. B. Ehlerding, and W. Cai, "Surface engineering of graphene-based nanomaterials for biomedical applications," Bioconjugate chemistry, vol. 25, no. 9, pp. 1609-1619, 2014.

[10]        L. Feng, L. Wu, and X. Qu, "New Horizons for Diagnostics and Therapeutic Applications of Graphene and Graphene Oxide," Advanced Materials, vol. 25, no. 2, pp. 168-186, 2013/01/11 2013.

[11]        H. Dong et al., "Poly (ethylene glycol) conjugated nano-graphene oxide for photodynamic therapy," Science China Chemistry, journal article vol. 53, no. 11, pp. 2265-2271, November 01 2010.

[12]        S. Makharza et al., "Graphene oxide-based drug delivery vehicles: functionalization, characterization, and cytotoxicity evaluation," Journal of Nanoparticle Research, journal article vol. 15, no. 12, p. 2099, November 12 2013.

[13]        C. Shan, H. Yang, D. Han, Q. Zhang, A. Ivaska, and L. Niu, "Water-soluble graphene covalently functionalized by biocompatible poly-L-lysine," Langmuir, vol. 25, no. 20, pp. 12030-12033, 2009.

[14]        L. Zhang, J. Xia, Q. Zhao, L. Liu, and Z. Zhang, "Functional Graphene Oxide as a Nanocarrier for Controlled Loading and Targeted Delivery of Mixed Anticancer Drugs," Small, vol. 6, no. 4, pp. 537-544, 2010/02/22 2010.

[15]        H. J. Salavagione, M. A. Gómez, and G. Martínez, "Polymeric Modification of Graphene through Esterification of Graphite Oxide and Poly (vinyl alcohol) ," Macromolecules, vol. 42, no. 17, pp. 6331-6334, 2009/09/08 2009.

[16]        Q. Yang, X. Pan, K. Clarke, and K. Li, "Covalent Functionalization of Graphene with Polysaccharides," Industrial & Engineering Chemistry Research, vol. 51, no. 1, pp. 310-317, 2012/01/11 2012.

[17]        Z. Liu, J. T. Robinson, X. Sun, and H. Dai, "PEGylated Nanographene Oxide for Delivery of Water-Insoluble Cancer Drugs," Journal of the American Chemical Society, vol. 130, no. 33, pp. 10876-10877, 2008/08/01 2008.

[18]        Y. Pan, H. Bao, N. G. Sahoo, T. Wu, and L. Li, "Water‐soluble poly (N‐isopropylacrylamide) –graphene sheets synthesized via click chemistry for drug delivery," Advanced Functional Materials, vol. 21, no. 14, pp. 2754-2763, 2011.

[19]        J. Shen, Y. Hu, C. Li, C. Qin, and M. Ye, "Synthesis of Amphiphilic Graphene Nanoplatelets," Small, vol. 5, no. 1, pp. 82-85, 2009/01/01 2009.

[20]        A. Kundu, S. Nandi, P. Das, and A. K. Nandi, "Fluorescent Graphene Oxide via Polymer Grafting: An Efficient Nanocarrier for Both Hydrophilic and Hydrophobic Drugs," ACS Applied Materials & Interfaces, vol. 7, no. 6, pp. 3512-3523, 2015/02/18 2015.

[21]        R. K. Layek and A. K. Nandi, "A review on synthesis and properties of polymer functionalized graphene," Polymer, vol. 54, no. 19, pp. 5087-5103, 2013/08/23/ 2013.

[22]        S. Zhu et al., "Grafting of graphene oxide with stimuli-responsive polymers by using ATRP for drug release," Journal of Nanoparticle Research, journal article vol. 14, no. 9, p. 1132, August 25 2012.

[23]        F. Beckert, C. Friedrich, R. Thomann, and R. Mülhaupt, "Sulfur-Functionalized Graphenes as Macro-Chain-Transfer and RAFT Agents for Producing Graphene Polymer Brushes and Polystyrene Nanocomposites," Macromolecules, vol. 45, no. 17, pp. 7083-7090, 2012/09/11 2012.

[24]        K. Yang, L. Feng, X. Shi, and Z. Liu, "Nano-graphene in biomedicine: theranostic applications," Chemical Society Reviews, 10.1039/C2CS35342C vol. 42, no. 2, pp. 530-547, 2013.

[25]        L. Feng, S. Zhang, and Z. Liu, "Graphene based gene transfection," Nanoscale, 10.1039/C0NR00680G vol. 3, no. 3, pp. 1252-1257, 2011.

[26]        R. K. Layek, A. Kundu, and A. K. Nandi, "High-Performance Nanocomposites of Sodium Carboxymethylcellulose and Graphene Oxide," Macromolecular Materials and Engineering, vol. 298, no. 11, pp. 1166-1175, 2013.

[27]        X. Yang, X. Zhang, Y. Ma, Y. Huang, Y. Wang, and Y. Chen, "Superparamagnetic graphene oxide–Fe3O4nanoparticles hybrid for controlled targeted drug carriers," Journal of Materials Chemistry, 10.1039/B821416F vol. 19, no. 18, pp. 2710-2714, 2009.

[28]        S.-H. Hu, Y.-W. Chen, W.-T. Hung, I.-W. Chen, and S.-Y. Chen, "Quantum-Dot-Tagged Reduced Graphene Oxide Nanocomposites for Bright Fluorescence Bioimaging and Photothermal Therapy Monitored In Situ," Advanced Materials, vol. 24, no. 13, pp. 1748-1754, 2012.

[29]        S. Javanbakht, M. Pooresmaeil, and H. Namazi, "Green one-pot synthesis of carboxymethylcellulose/Zn-based metal-organic framework/graphene oxide bio-nanocomposite as a nanocarrier for drug delivery system," Carbohydrate Polymers, vol. 208, pp. 294-301, 2019/03/15/ 2019.

[30]        M. Pooresmaeil and H. Namazi, "Preparation and characterization of polyvinyl alcohol/β-cyclodextrin/GO-Ag nanocomposite with improved antibacterial and strength properties," Polymers for Advanced Technologies, vol. 30, no. 2, pp. 447-456, 2019.

[31]        Y. H. Park, S. Y. Park, and I. In, "Direct noncovalent conjugation of folic acid on reduced graphene oxide as anticancer drug carrier," Journal of Industrial and Engineering Chemistry, vol. 30, pp. 190-196, 2015/10/25/ 2015.

[32]        K. Liu, Y. Wang, H. Li, and Y. Duan, "A facile one-pot synthesis of starch functionalized graphene as nano-carrier for pH sensitive and starch-mediated drug delivery," Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, vol. 128, pp. 86-93, 2015/04/01/ 2015.

[33]        X. Zhao et al., "Functionalized graphene oxide nanoparticles for cancer cell-specific delivery of antitumor drug," Bioconjugate chemistry, vol. 26, no. 1, pp. 128-136, 2015.

[34]        Y. Chen, Y. Qi, and B. Liu, "Polyacrylic acid functionalized nanographene as a nanocarrier for loading and controlled release of doxorubicin hydrochloride," Journal of Nanomaterials, vol. 2013, p. 16, 2013.

[35]        H. Wan et al., "Facile fabrication of a near-infrared responsive nanocarrier for spatiotemporally controlled chemo-photothermal synergistic cancer therapy," Nanoscale, vol. 6, no. 15, pp. 8743-8753, 2014.

[36]        W. Zhang, Z. Guo, D. Huang, Z. Liu, X. Guo, and H. Zhong, "Synergistic effect of chemo-photothermal therapy using PEGylated graphene oxide," Biomaterials, vol. 32, no. 33, pp. 8555-8561, 2011.

[37]        J. An, Y. Gou, C. Yang, F. Hu, and C. Wang, "Synthesis of a biocompatible gelatin functionalized graphene nanosheets and its application for drug delivery," Materials Science and Engineering: C, vol. 33, no. 5, pp. 2827-2837, 2013.

[38]        E. Masoudipour, S. Kashanian, and N. Maleki, "A targeted drug delivery system based on dopamine functionalized nano graphene oxide," Chemical Physics Letters, vol. 668, pp. 56-63, 2017/01/16/ 2017.

[39]        K. Vinothini, N. K. Rajendran, M. A. Munusamy, A. A. Alarfaj, and M. Rajan, "Development of biotin molecule targeted cancer cell drug delivery of doxorubicin loaded κ-carrageenan grafted graphene oxide nanocarrier," Materials Science and Engineering: C, vol. 100, pp. 676-687, 2019/07/01/ 2019.

[40]        N. A. Hussien, N. Işıklan, and M. Türk, "Aptamer-functionalized magnetic graphene oxide nanocarrier for targeted drug delivery of paclitaxel," Materials Chemistry and Physics, vol. 211, pp. 479-488, 2018.

[41]        M. Xie et al., "Layer-by-layer modification of magnetic graphene oxide by chitosan and sodium alginate with enhanced dispersibility for targeted drug delivery and photothermal therapy," Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, vol. 176, pp. 462-470, 2019.

[42]        M. Aliabadi and H. Shagholani, "Synthesis of a novel biocompatible nanocomposite of graphene oxide and magnetic nanoparticles for drug delivery," International journal of biological macromolecules, vol. 98, pp. 287-291, 2017.