1
ستاد ویژه توسعه فناوری نانو Iran Nanotechnology Innovation Council بستن
  • ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

  • بانک اطلاعات شاخص های فناوری نانو

  • سایت جشنواره فناوری نانو

  • سیستم جامع آموزش فناوری نانو

  • شبکه آزمایشگاهی فناوری نانو

  • موسسه خدمات فناوری تا بازار

  • کمیته استانداردسازی فناوری نانو

  • پایگاه اشتغال فناوری نانو

  • کمیته نانو فناوری وزارت بهداشت

  • جشنواره برترین ها

  • مجمع بین المللی اقتصاد نانو

  • اکو نانو

  • پایگاه اطلاع رسانی محصولات فناوری نانو ایران

  • شبکه ایمنی نانو

  • همایش ایمنی در نانو

  • گالری چند رسانه ای نانو

  • تجهیزات فناوری نانو

  • صنعت و بازار

  • باشگاه نانو

مروری بر استفاده بالینی از نانو داروها برای درمان سرطان

افراد مقاله : ‌ مترجم - صادق قربان زاده , مترجم - زهرا اکرمی

موضوع : آموزش و ترویج - علم و پژوهش کلمات کلیدی : دارورسانی - نانوپزشکی - نانوذرات تاریخ مقاله : 1399/07/14 تعداد بازدید : 181

فناوری نانو برای توسعه‌ی روش های درمان سرطان با کارایی و ایمنی بهبود یافته، راه‌حل‌های جدیدی ارائه می‌کند. هرچند تاکنون چندین نانودارو تاییدیه‌ی بالینی دریافت کرده‌اند، اما امیدبخش‌ترین کاربردهای فناوری نانو برای بیماران، هنوز به مرحلۀ استفادۀ بالینی نرسیده‌اند. نانوذرات ویژگی‌های نقل و انتقال، زیستی، نوری، مغناطیسی، الکترونیکی و حرارتی منحصربفردی دارند که در مقیاس مولکولی و ماکرو قابل مشاهده نیست، اما می‌توان برای اهداف درمانی از این ویژگی‌ها بهره برد. این مشخصات ناشی از آن است که اندازه‌ی نانوذرات در حدود اندازه‌ی طول موج نور است و نسبت سطح به حجم بالایی دارند. به دلیل اندازه‌ی بزرگ نانوذرات در مقایسه با عامل‌های شیمی درمانی سنتی یا داروهای ماکرومولکول بیولوژیکی، ترکیب آن با چندین جزء پشتیبان و همچنین ترکیبات فعال دارویی ممکن است. این اجزاء انحلال، محافظت در برابر تخریب، تصویربرداری، هدف‌گیری و فعال‌سازی مبتنی بر محرک را تسهیل می‌کنند. همچنین نانوذرات در مقایسه با داروهای سنتی به طور متفاوتی در بدن پردازش می‌شوند. نانوذرات ویژگی‌های هیدرودینامیکی و پروفایل توزیع زیستی منحصربفردی از خود نشان می‌دهند. شایان ذکر است که تعاملاتی که در سطح نانو-بایو اتفاق می‌افتد را می‌توان برای دارورسانی بهبود یافته مورد استفاده قرار داد. این مقاله‌ی مروری، پیرامون نانوداروهای موفق سرطان که تاییدیه‌ی بالینی دریافت کرده‌اند و همچنین کاندیداهای امیدبخش به بحث می‌پردازد. این نانوداروها با توجه به استفاده‌ی چند عملکردی‌شان، ویژگی‌های الکترومغناطیسی منحصربفرد یا مشخصات حرکتی ویژه‌شان در بدن، دسته‌بندی می‌شوند. علاوه‌بر این، مسیرهای آینده در نانوپزشکی مانند دارورسانی و تشخیص همزمان، راهبردهای اصلاح میکرومحیط، انتقال نانوذرات در شرایط وابسته به مکان و زمان و ویزکول‌های خارج سلولی برای دارورسانی نیز مورد بررسی قرار گرفته است.

 

مقدمه
فناوری نانو در کشور‌های مختلف به شکل‌های متفاوتی تعریف می‌شود که در تاییدیه بالینی نانوداروها تأثیرگذار است. با این وجود، آنچه میان این تعاریف متفاوت مشترک است، استفاده از ساختارهایی با ابعاد نانومقیاس است. از به‌کارگیری فناوری نانو در درمان بیماری‌ها، سه مزیت مشخص حاصل می‌شود. اولین مزیت آن است که چندین جزء کاربردی را می‌توان در نانوداروها گنجاند، زیرا اندازه آن‌ها از بیشتر داروهای معمولی بسیار بزرگتر است و هر جزء را می‌توان سفارشی کرد تا از راه‌های مختلف به ایمنی و درمان کمک کند. دومین مزیت آن است که مواد در مقیاس نانو ویژگی‌های الکترومغناطیسی خاصی از خود نشان می‌دهند که می‌توان برای اهداف درمانی از آن استفاده کرد. سومین مزیت استفاده از فناوری نانو در پزشکی، توانایی بالای آن در تمایز میان بافت‌های طبیعی و آسیب‌دیده است. این تمایز بر اساس استفاده از تعاملات و مسیرهای پردازشی مشخص در بدن است که مختص نانوذرات است. قابل توجه است که تحویل هدفمند داروهایی که به‌طور سیستمی تزریق شده‌اند را می‌توان با بهره‌گیری از تعاملات نانو-بایو بهبود بخشید.

در سال 1995، دوکسیل (دوکسوروبیسین لیپوزومی) ، اولین داروی مبتنی بر نانوذرات برای درمان سرطان، تاییدیه‌ی پزشکی ایالات متحده را دریافت کرد. از آن زمان تا کنون چندین نانودارو برای درمان بیماری‌های مختلف وارد بازار شده‌اند. این نانوداروها شامل ذرات ارگانیک و غیرارگانیکی هستند که به‌صورت سیستماتیک و موضعی وارد بدن می‌شوند. نانوداروهایی که تاییدیه پزشکی دارند اغلب بر اساس ترکیب موادشان به دسته‌های نانوذرات مبتنی بر لیپید، پلیمر، پروتئین یا فلز تقسیم می‌شوند. دسته‌بندی جایگزین برای نانوداروها بر اساس مبانی ذکر شده در پاراگراف قبل است که به‌وسیله‌ی آن مواد نانومقیاس می‌توانند کارآیی درمان را بهبود بخشند. این نوع دسته‌‌بندی درک کامل‌تری از مزیت‌های مختلف فناوری نانو در پزشکی ارائه می‌کند. جدول 1 مزیت‌های نانوداروها را با ذکر مثال‌هایی از نانوذرات کاربردی در مرحله‌ی بالینی درمان سرطان خلاصه کرده است. هرچند موارد خاصی در جدول 1 را می‌توان در چندین دسته‌بندی قرار داد، اما روشن است که پتانسیل کامل فناوری نانو در پزشکی نانوداروهایی هستند که از مجموعه‌ای از مزیت‌های نانومقیاس بهره می‌برند که هنوز به مرحله‌ی بالینی نرسیده‌اند. علاوه‌بر معرفی سیستم‌های جدید برای دسته‌بندی نانوذرات درمانی، تمرکز این مقاله‌ی مروری بر نانوداروهای در دسترس برای درمان سرطان است. بعضی از فرصت‌های نوید بخش آینده در شاخه‌ی نانو پزشکی سرطان را نیز در پایان مقاله مرور کرده‌ایم.

 

استفاده از قابلیت عملکرد چندگانه
نانوپزشکی امکان به‌کارگیری چند جزء عملکردی را در طراحی دارو فراهم می‌کند. به عبارت دیگر، به‌دلیل اندازه‌ی بزرگ نانوذرات در مقایسه با مولکول‌های کوچک، می‌توان علاوه‌بر ماده‌ی دارویی فعال، چندین جزء عملکردی دیگر را نیز در سامانه‌ی دارویی تعبیه کرد. این اجزاء عملکردی می‌توانند به محافظت از دارو، فعال‌سازی جایگاه ویژه، جذب سلولی و تصویربرداری کمک کنند. شکل 1 خلاصه‌ای از ویژگی‌های متنوع عملکرد چندگانه نانوداروها را نشان می‌دهد.

 

انحلال‌پذیری و رهایش پایدار دارو
ساده‌ترین شکل استفاده از عملکرد چندگانه در نانوداروها، افزودن موادی است که موجب افزایش انحلال‌پذیری دارو می‌شوند. بعضی از عوامل شیمی درمانی انحلال‌پذیری بسیار کمی در آب دارند، که ما را ملزم به استفاده از حلال‌های سمی می‌کنند. برای مثال، دوستاکسل و پاکلیتاکسل، به‌ترتیب، با پلی‌سوربات 80 (توئین 80) و روغن کرچک پلی‌اتوکسیله (KolliphorEL) / اتانول دهیدراته تجویز می‌شوند. بنابراین برای جلوگیری از عوارض جانبی این حلال‌ها، برای بیماران سرطانی کورتیکواستروئید و آنتی‌هیستأمین تجویز می‌شود. نانوپزشکی برای این فرمولاسیون‌های مضر، جایگزینی ایمن‌تر پیشنهاد می‌دهد. برای مثال، آبراکسان نانوذره‌ای حاوی پاکلیتاکسل برپایه‌ی آلبومین است که برای درمان چندین نوع سرطان مورد تایید سازمان غذا و داروی ایالات متحده است. از آنجاییکه آلبومین فراوان‌ترین پروتئین در خون است و به ‌عنوان حامل مولکول‌های آب‌گریز درون‌زا عمل می‌کند، برای کاربردهای نانو پزشکی مناسب است. پژوهش‌های بالینی نشان می‌دهد که آبراکسان اعمال شده در 50% دوز بیشتر پاکلیتاکسل نسبت به فرمولاسیون سنتی باعث بروز نوتروپی کمتر و خفیف‌تری می‌شود که یکی از رایج‌ترین اثرات جانبی درمان است. علاوه‌براین، آبراکسان را می‌توان به‌دلیل خطر کمتر واکنش‌های فوق حساس، در فواصل زمانی کمتری (30 دقیقه) نسبت به پاکلیتاکسل تزریق کرد. تصور می‌شود که امنیت بالای آبراکسان به‌طور بالقوه به‌دلیل فارماکوکینتیک بهبود یافته و نبود Kolliphor EL است. دیگر نمونه‌های جلوگیری از اثرات جانبی حلال‌های سمی، استفاده از مایسل‌های پلیمری شامل پاکلیتاکسل متشکل از پلی‌اتیلن گلیکول (PEG) و کوپلیمرهای پلی دی‌ال لاکتیک اسید (Genexol-PM، مورد تایید کره) و لیپوزوم‌ها است (Lipusu، مورد تایید چین). هرچند نانوپزشکی معمولا تجویز دوز بالاتر دارو را ممکن می‌سازد، اما پژوهش‌ در زمینه‌ی دوز بهینه‌، برنامه‌ریزی و تزریق نانوذرات به اندازه‌ی کافی انجام نشده است. افزون‌براین، به‌دلیل ناهمگنی درمان‌های مبتنی بر نانو، توسعه‌ی روش‌های استاندارد برای محاسبه‌ی دوز مناسب چالش‌برانگیز است. نکته‌ی جالب توجه این است که شواهد نشان می‌دهد اگر آبراکسان هر سه هفته برای سرطان پستان تجویز شود، بهتر از پاکلیتاکسل بر پایه‌ی حلال عمل می‌کند، درحالیکه تجویز هفتگی، به‌دلیل برتری پاکلیتاکسل پیوند خورده با آبراکسان خلاف این را نشان می‌دهد. یک پژوهش نشان می‌دهد که با توجه به پاسخ‌های درمان، تزریق آبراکسان نسبت به پاکلیتاکسل بر پایه‌ی حلال برتری دارد، درحالیکه پژوهشی دیگر نشان می‌دهد که گرایش به بقای طولانی‌تر و اثرات جانبی کمتر با پاکلیتاکسل بر پایه‌ی حلال وجود دارد. پژوهش اخیر نشان می‌دهد درمان مبتنی بر نانوذره در درجه‌ی اول برای تأمین غلظت مناسب دارو در پنجره‌ی درمانی سودمند است، به ویژه زمانی که دوز کمتری اعمال می‌شود. هرچند شایان ذکر است که در این پژوهش، بواسیزامب نیز برای هردو گروه آزمایش اعمال شده است. ممکن است بواسیزامب تأثیرات متفاوتی روی پاکلیتاکسل آزاد یا پیوندخورده با نانوذرات داشته باشد، به‌ویژه به‌عنوان توده‌ی بین توموری، آبراکسان به خواص عروقی شدیدا بستگی دارد. در واقع، پژوهش‌های پیش بالینی نشان داده که درمان مبتنی بر رگ‌زایی، انباشتگی دارویی میان توموری را کاهش می‌دهد.

از دیگر ملاحظات مهم نانوداروها، قابلیت حمل بار بالا جهت کاهش قرارگیری در معرض مواد اضافی است که گاهاً در فرمولاسیون دارویی وجود دارند اما کارایی درمانی ندارند. به‌طورخاص، سطح بالای بارگذاری دارو با نانوکریستال‌ها یا عامل‌های درمانی که به صورت نانوذرات خودآرایی می‌کنند قابل دستیابی است. علاوه‌بر بهبود انحلال‌پذیری، نانوذرات باعث انتشار پایدار دارو می‌شوند که اجازه می‌دهد غلظت دارو به‌جای نوسان میان مقدار سمی و کمتر از مقدار مصرفی برای درمان که معمولا برای مولکول‌های کوچک صادق است، در پنجره‌ی درمان ثابت بماند. در مطالعه‌ی موش‌ها که لیپوزوم‌های با سینتیک مختلف انتشار دارو مقایسه ‌شدند، برای انباشتگی بالای دارو در تومورها و کارایی بهبود یافته‌ی درمان، نرخ انتشار پایین‌تری مشابه با نرخ درمان تایید شده‌ی پزشکی مشاهده شد. نکته‌ی قابل توجه این است که سینتیک انتشار آهسته‌تر نیز به افزایش لایه‌نشانی دارو در بافت‌های پوستی می‌انجامد. هرچند پژوهش‌های پیش بالینی ثابت کرده است که کارآیی درمان با نرخ انتشار بسیار آهسته به خطر می‌افتد، چراکه سلول‌های سرطانی کمترین تماس را با داروهای در دسترس سیستم زیستی دارند.

 

محافظت در برابر تخریب
یکی از عملکردهای پشتیبانی نانوذرات، محافظت در برابر تخریب آنزیمی و مکانیکی داروها است. این ویژگی درمورد داروهای حساس به تخریب، از جمله عامل‌های مختلف خاموش‌گر ژن نظیر اولیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASOها[1]) ، RNAهای تداخلی کوچک (siRNAها) و میکرو RNAها (miRNAها) بسیار مهم است. عامل‌های خاموش‌گر ژن، روش‌های جدیدی برای مدوله کردن مسیرهای پیام ‌رسانی وابسته به بیماری ارائه می‌دهند که با استفاده از رویکردهای معاصر به سختی هدف‌‌گیری می‌شوند. خون، فضای فراسلولی و لیزوزوم شامل مقدار زیادی ریبونوکلئاز و دی‌اکسی ‌ریبونوکلئاز هستند که به‌سرعت الیگو نوکلئوتیدها را از بین می‌برد. بنابراین اصلاحات شیمیایی و سیستم‌های دارو رسانی برای اطمینان از پایداری این عامل‌های درمانی ضروری هستند. علاوه‌براین، بار منفی و اندازه‌ی نسبتا بزرگ الیگو نوکلئوتیدها مانع از درونی‌سازی (وارد شدن کارآمد آن‌ها به سلول) سلولی می‌شود. نانوذرات علاوه‌بر محافظت از الیگو نوکلئوتیدها در برابر آنزیم‌ها در گردش خون و فضای فراسلولی، می‌توانند به جذب سلولی و رهایش مبتنی بر لیزوزوم نیز کمک کنند. نکته‌ی جالب توجه این است که ایجاد همبستگی میان کارآیی درمان درون‌تن و برون‌تن بسیار دشوار است چراکه بیشتر مدل‌های کشت سلولی ویژگی‌های کلیدی محیط بیولوژیکی را ندارند. پژوهشی که توانایی تست‌های برون‌تن در پیش‌بینی اثرات تحویل نانویی siRNA سلول‌های کبدی در نمونه‌های حیوانی را بررسی می‌کرد، نشان داد که نوع سلول و کارآیی حبس siRNA در این فرآیند نقش دارند، درحالیکه اندازه‌ی نانوذرات و پتانسیل زتا اثر قابل توجهی ندارند. جالب توجه است که استفاده از سلول‌های سرطان گردن HeLa نسبت به سلول‌های سرطان کبد Hepa 1-6 به نتایج پیش‌گویانه‌تری انجامید. به‌طورکلی ما برای بهبود رفتار نانوداروها به ارزیابی و بهینه‌سازی تست‌های برون‌تن نیاز داریم.

 درحال‌حاضر، چندین آزمایش پزشکی برای نانوذرات مبتنی بر الیگو نوکلئوتید انجام شده، و یکی از آن‌ها تاییدیه پزشکی دریافت کرده است. تعدادی ASO که از نظر شیمیایی اصلاح شده‌اند نیز به بازار راه یافته‌اند. برای مثال، فومی‌ویرسن، میپومرسن، نوسینرسن و اتپلیرسن به ترتیب برای درمان التهاب شبکیه‌ی چشم سیتومگالو ویروس (تزریق داخل چشم) ، هیپرکلسترولمی فامیلی هوموزیگوسیتی (تزریق زیرپوستی) ، آتروفی عضلانی نخاعی (تزریق داخل نخاعی) و دیستروفی ماهیچه‌ای دوشن (تزریق زیرپوستی) تاییدیه‌ی پزشکی ایالات متحده را دریافت کرده‌اند. چالش اصلی استفاده کلینیکی عامل‌های خاموش‌گر ژن، ایمنی این داروهاست است. در پژوهشی مقدماتی ASO آمیخته با چربی به صورت تزریق وریدی (ایمتلستات) برای فیبری شدن مغر استخوان، باعث کاهش پلاکت خون 18% از بیماران شد، که به خون‌ریزی مغزی و مرگ یکی از بیماران انجامید. به‌طورمشابه فاز دوم آزمایش پزشکی ایمتلستات برای تومور مغزی کودکان، به‌دلیل دو مرگ در اثر خونریزی درون‌توموری ناشی از ترومبوسیتوپنی پیش از موعد متوقف شد. کمبود پلاکت اثر جانبی منحصر به ASOها به‌نظر نمی‌رسد و ممکن است به دلیل اصلاحات شیمیایی خاصی باشد که منجر به اتصال به گیرنده‌های گلیکوپروتئین اختصاصی پلاکت‌ها می‌شوند.

در سال 2016، شاخه‌ی تداخل RNA (RNAi) با شکست بزرگی مواجه شد چراکه توسعه‌ی ریووسیران (revusiran) ، لیگاند امیدبخش آران‌ای خاموشگر-ان-استیل‌گالاکتوزامین (GalNAc) که برای آمیلوئیدوز ترانس‌تیرتین ارثی با نقض در عضلات قلب کانجوگیت (جفت) می‌شود، به‌ دلیل مرگ و میر بیشتر نسبت به گروه شاهد در آزمایش فاز سوم متوقف شد. دلایل بالقوه برای مرگ و میر زیاد در پاسخ به ریووسیران عبارتند از اثرات نامطلوب، اثرات مطلوب غیرمنتظره، فعال‌سازی ایمونولوژیکی و طراحی ضعیف پژوهش با توجه به تحلیل‌های آماری. آزمایش بر روی موش‌ها نشان می‌دهد که siRNAها می‌توانند اثرات مربوط به رگ و ایمنی را از طریق فعال‌سازی گیرنده‌های ناقوسی ‌شکل شماره ۳ (TLR3، سنسوری برای RNA دو رشته‌ای خارجی) القا کنند. هرچند ثابت شده که اصلاحات شیمیایی، نظیر آنچه در ریووسیران به ‌کار رفت، برای جلوگیری از فعال‌سازی TLR مورد استفاده قرار می‌گیرند. علاوه‌براین، الگوریتم‌های طراحی در توسعه‌ی ریووسیران در تلاش برای جلوگیری از بروز اثرات مخرب به کار گرفته شد. ممکن است اثرات مطلوب ناشی از سرکوب تیپ وحشی ترانس‌تیرتین عوارض جانبی در پی داشته باشد، چراکه این پروتئین در چندین فرآیند فیزیولوژیکی نقش مهمی ایفا می‌کند. برای مثال، ترانس‌تیرتین که حامل پروتئین‌های تیروئید و پروتئین‌های متصل به رتینول در خون است، از سلول‌های بتا لوزوالمعده در برابر مرگ سلولی محافظت می‌کند، و در مقابل آمیلوئید بتا، آپولیپوپروتئین A-I و نوروپپتید آمیدی Y، فعالیت پروتئین کافت از خود نشان می‌دهد. با وجود چندین نانوداروی الیگو نوکلئوتیدی در آزمایش‌های پزشکی، هنوز مشخص نشده سمیت برای این نوع داروها رایج است یا به فرمولاسیون‌های درمانی خاصی محدود است. در واقع، اخیرا نتایج ایمنی دلگرم ‌کننده‌ای برای آزمایش فاز سوم پاتیسیران (patisiran) ، نسخه‌ی مبتنی بر لیپوزوم ریووسیران، گزارش شده است که اولین درمان مبتنی بر siRNA مورد تایید پزشکی بود و پیشرفتی غیرمنتظره و بزرگی در این شاخه به حساب می‌آید. با توجه به درمان سرطان، نانو درمان‌های RNAi در مراحل اولیه‌ی پیشرفت پزشکی هستند. به‌ویژه، مینی سلول‌های لیپید، سیکلودکسترین و باکتریایی به‌منظور تحویل siRNAها و miRNAها در آزمایش‌های فاز یک و دو به‌ کار رفته‌اند. هرچند به‌طورکلی بیمار با چند واکنش التهابی خفیف به‌خوبی دوام آورد، اما تعدادی عوارض جانبی درجه‌ی 3-4 و یک مرگ مربوط به درمان ناشی از از کارافتادگی کبد گزارش شد. مطلوب‌ترین خروجی این آزمایش‌ها بیمار پایدار با چند پاسخ جزئی بود. بر این اساس، پیشرفت پزشکی چندین نانودرمان‌ siRNA سرطان از جمله DCR-MYC نانوذرات لیپید، به‌دلیل خروجی ناکافی بیمار متوقف شد. برخلاف شرایط ارثی که با یک نقض ژنتیکی به‌وجود می‌آیند، بیشتر سرطان‌ها چندین ناهنجاری ژنومی دارند که دست به دست هم منجر به بدخیمی سرطان می‌شوند. بنابراین آزمایش‌های پزشکی بایستی به‌صورت درمان‌های ترکیبی طراحی شوند، برای مثال درمان‌های مبتنی بر siRNA برای سرطان موثر نخواهند بود مگر اینکه با عامل‌های درمانی دیگری جفت شوند. دیگر کاربرد امیدبخش نانوداروهای مهندسی ژن مبتنی بر کریسپر/Cas9 است. هرچند عامل‌های درمانی مهندسی ژنوم در مراحل اولیه‌ی توسعه هستند، اما نانوذرات جایگزینی برای وکتور ویروسی ارائه می‌دهند که نگرانی‌های مختلفی در رابطه با ایمنی به وجود آورده است.

 

پاسخ ایمنی
دیگر مثال عملکرد چندگانه در نانوپزشکی، کاربرد اجزائی است که پاسخ ایمنی را تسهیل می‌کنند. راهبردهای رایج برای اجتناب از‌شناسایی و پاکسازی نانوذرات توسط سیستم ایمنی، اصلاح سطحی با پلیمرهای ضدرسوب، پپتیدهای آشنا برای سلول و پوشش‌دهی با استفاده از سلول است. راهبرد مورد تایید علم پزشکی برای این منظور، پنهان‌سازی به وسیله پلیمر پلی اتیلن گلایکول (PEG) است. پگیلاسیون نانوذرات، مانعی فضایی ایجاد می‌کند که پیوند اپسونین‌های پلاسما را کاهش می‌دهد و از واکنش آن‌ها با سلول‌ها جلوگیری می‌کند. مثال‌هایی از نانوذرات پگیله شده که مورد تایید پزشکی است شامل دوکسیل، اونیوید می‌شود که فرمولاسیون‌های لیپوزومی داروهای شیمی درمانی هستند. در بسیاری از موارد، سینتیک تغییر یافته‌ی داروها به‌عنوان نتیجه‌ی دارورسانی مبتنی بر فناوری نانو، اثرات جانبی را کاهش می‌دهند. در واقع، دوکسیل به دلیل میلومای چند گانه، مبتنی بر اثربخشی معادل تایید شد اما در مقایسه با دوکسوروبیسین‌های آزاد پاسخ ایمنی را بهبود بخشید. هرچند بایستی توجه داشت زمانیکه نانوداروها به‌طورکلی سمیت دارو را کاهش می‌دهند، ممکن است باعث بروز انواع جدیدی از اثرات جانبی شوند. برای مثال، با اینکه دوکسیل خطر اختلال الکتروفیزیولوژی قلب را کاهش می‌دهد، اما امکان بروز سندروم کف دست و پا[2] افزایش پیدا می‌کند.

نکته‌ی قابل توجه این است که پگیلاسیون ضرورتاً منجر به بهبود چشمگیری در تجمع دارو در تومور نمی‌شود، هرچند این راهبرد به‌طور چشمگیری زمان حضور دارو در گردش خون را افزایش می‌دهد. معضل PEG مبتنی بر ناتوانی این پلیمر در اجتناب از تعامل با سلول‌های ایمنی است که منجر به کاهش جذب نانوذرات در سلول‌های سرطانی هم می‌شود. علاوه‌براین، طبق شواهد مطالعاتی که نشان می‌دهند جفت‌های فسفولیپید-PEG در گردش خون به تدریج از نانوذرات لیپید جدا می‌شوند، پگیلاسیون در مقابل جلوگیری از این فرآیند، عمدتا پاکسازی ایمُنولوژیک را به تأخیر می‌اندازد. به‌علاوه، مشخص شده در بعضی از بیماران، نانوذرات پگیله شده سیستم مکمل که حذف ایمُنولوژیک را افزایش می‌دهد و منجر به واکنش‌های فوق حساس می‌شود را فعال می‌کند. زمانیکه دوکسیل طی یک دوره‌ی یک ساعته اعمال شود، واکنش‌های تزریق مکرر اتفاق می‌افتد و منجر به تزریق‌های طولانی‌تر (4 ساعته) می‌شود. در نمونه‌های حیوانی، تزریق‌های تکرار شونده باعث تولید آنتی‌بادی‌های PEG شده که مسئول پدیده‌ی پاکسازی سریع خون (ABC) هستند که در آن نانوذرات پگیله شده به‌سرعت به دست سیستم ایمنی حذف می‌شوند، و به‌صورت پارادوکسیکال حضور در گردش خون در زمان بسیار کوتاه‌تر انجام می‌شود. البته جای سوال دارد که آیا پدیده‌ی ABC از نظر پزشکی مربتط است یا خیر، چراکه دوزهای بسیار بالا‌ی لیپوزوم‌های پگیله شده در مطالعات حیوانی استفاده شده است. شایان ذکر است که چندین لیپوزوم مورد تایید پزشکی برای درمان سرطان پگیله نشده هستند، از جمله دانوکسوم، میوست، مارکیبو و میپکت[3]. به‌طورکلی، راهبردهای موثرتر و خاص‌تر به‌منظور اجتناب از پاکسازی ایمونولوژیکی نانوذرات ضروری هستند. پاسخ ایمنی مناسب وکارآمد نیازمند استفاده‌ی هم‌زمان از راهبردهای اصلاح میکرومحیطی و رویکردهای طراحی نوآورانه‌ی نانوذراتی است که از حملات ایمونولوژیکی دوری ‌کنند و شامل مارکرهای خودی مانند CD47 شوند. راهبردهای متفاوت برای آماده‌سازی سیستم ایمنی جهت کاهش جذب نانوذرات در ادامه‌ی این مقاله‌ی مورد بحث قرار خواهد گرفت. استثنای اصلی در رویکردهای ذکر شده ایمونوتراپی است که در آن توانایی نانوذرات برای فعال‌سازی سستم ایمنی سودمند است. در واقع، تعداد کمی نانوواکسن برای درمان سرطان به مرحله‌ی آزمایش پزشکی رسیده‌اند. برای مثال، واکسن مبتنی بر لیپوزوم که شامل پروتئین غشائی سلول سرطانی بیمار-ویژه و اینترلوکین ۲ می‌شود، امیدی برای القای پاسخ‌های پایدار سلول T تومور-ویژه در بیماران لنفومی نشان داده است. در واقع یکی از اصلی‌ترین مزایای واکسن‌های نانومقیاس این است که در پلتفرمی یکسان، چندین جزء، از جمله آنتی‌ژن‌ها و ادجوانت‌ها را شامل می‌شوند. علاوه‌براین، نانوذرات امکان استفاده از واکسن‌های ایمن و مناسب مبتنی بر RNA پیام‌رسان را با محافظت در مقابل تخریب و القاء درونی‌سازی سلولی فراهم می‌کند. برای مثال، در گروه کوچکی از بیماران ملانومایی، پس از درمان منظم با نانوواکسن‌های RNA پیام‌رسان مبتنی بر لیپید که برای هدف‌گیری سلول‌های دندریتی طراحی شده بود، پاسخ‌های آنتی‌ژن-ویژه سلول T حاصل شد. از طرف دیگر، سلول‌های دندریتی را می‌توان پیش از تزریق به بدن به‌عنوان واکسن‌های مبتنی بر سلول، در معرض نانوذرات حاوی آنتی‌ژن برون‌تنی قرار داد.

 

درمان‌های ترکیبی
رژیم‌‌های درمان ترکیبی برای بیشتر انواع سرطان‌ها مدل استاندارد درمانی محسوب می‌شوند. در واقع هدف‌‌گیری هم‌زمان چندین عامل بدخیم یا اجزای متفاوت یک فرآیند، معمولا به خروجی‌های بهتری می‌انجامد. همچنین مطالعات نشان می‌دهد که توجه به نسبت دارویی برای دستیابی به سینرژی درمانی بهینه بسیار مهم است. یکی از مزایای اصلی نانوپزشکی، قابلیت تحویل چندین دارو به وسیله یک نانوذره است. در واقع، دستیابی به نسبت‌های دارویی درون توموری و درون سلولی با کپسوله کردن چند جزء دارویی در نانوذرات، ساده‌تر از در نظر گرفتن فارماکوکینتیک عامل‌های درمانی به‌صورت جداگانه است. ویزئوس (Vyxeos) اولین نانوداروی درمان ترکیبی بود که در سال 2017 وارد بازار شد. این نانودارو یک فرمولاسیون لیپوزومی از سیتارابین و دانوروبیسین است که برای درمان لوسمی حاد مغز استخوان (AML) با ریسک بالا مورد تایید قرار گرفت. ویزئوس نسبت سیتارابین به دانوروبیسین 5: 1 دارد، این نسبت از بروز بالاترین فعالیت درمانی سینرژیک در کشت سلولی و مطالعات حیوانی به دست آمده است. نکته‌ی مهم این است که، مشخص شد این نسبت از اجزای دارویی برای دوره‌های زمانی طولانی تری در مغز استخوان می‌ماند. در آزمایش فاز سوم لوسمی حاد مغز استخوان ثانویه، بیمارانی که با ویزئوس درمان شدند میانگین بقای 9.56 ماه و بیمارانی که با ترکیب سیتارابین و دانوروبیسین آزاد (استاندارد مراقبت) درمان شدند میانگین بقای 5.95 ماه داشتند. نانوپزشکی، علاوه‌بر تحویل ترکیب‌های شیمی درمانی، برای انجام چندین ترکیب درمانی دیگر نیز سومند خواهد بود. علاوه‌براین، نانوذرات ترانوستیک[4] که شامل عامل‌های درمانی و تصویربرداری به صورت توامان هستند، می‌توانند طبقه‌بندی بیماری، انتخاب درمان، ارزیابی پاسخ به درمان و تشخیص برگشت بیماری را تسهیل کنند. همچنین درمان ترکیبی به وسیله‌ی نانوذرات می‌تواند برای افزایش عمق نفوذ دارو در تومورها نیز مفید باشد. در واقع، دارو می‌بایست به‌طور موثر به بافت تومور نفوذ کند تا مانع از زنده ماندن توده‌های ریز سلولی شود و بازگشت تومور را غیر ممکن سازد. نانوذراتی که شامل آنزیم‌های پروتئین کافتی[5] هستند، تراکم ماتریس بیرون سلولی (ECM) تومورها را می‌شکنند و برای توزیع بهینه‌ی داروی میان توموری توسعه پیدا کرده‌اند. با این حال نانوذراتی که شامل تشدید کننده‌های نفوذ هستند هنوز به مرحله‌ی بالینی نرسیده‌اند و احتمالا باعث بروز عوارض جانبی ناشی از آنزیم‌های پروتئین کافت می‌شوند.

 

هدف‌گیری
هدف‌گیری نانوذرات بر اساس جفت شدن لیگاندهای سطحی طراحی می‌شود. این استراتژی، طراحی حامل‌های دارویی را امکان‌‌پذیر می‌کند که قادرند بیومولکول‌ها و شرایط یک بیماری خاص را‌شناسایی کنند. چنین نانوذراتی معمولا برای پیوند با مولکول‌هایی طراحی شده‌اند که روی عروق سطح تومور بیش از حد متعارف بیان شده‌اند. نانوذرات هدفمند هنوز به بازار راه پیدا نکرده اما در حال حاضر چندین مورد آن‌ها تحت آزمایش بالینی قرار دارند. برای مثال می‌توان به MM310[6] اشاره کرد که در فاز یک آزمایش بالینی برای بیماران مبتلا به تومورهای جامد قرار دارد. شایان ذکر است که EphA2 روی سطح چندین سلول در میکرو محیط تومور، از جمله سلول‌های سرطانی، سلول‌های استرومایی و سلول‌های اندوتلیال وجود دارد. در سال 2016، زمانیکه نانوداروی امیدبخش BIND-014 در فاز دوم آزمایش بالینی برای درمان سرطان‌ دهانه‌ی رحم و سرطان‌های سر و گردن شکست خورد و به دنبال آن ورشکستگی Bind Therapeutics، شاخه‌ی دارورسانی هدفمند مبتنی بر فناوری نانو با شکست بزرگی رو‌به‌رو شد. BIND-014 یک نانوذره‌ی پلیمری شامل دوستاکسل با لیگاندهای سطحی برای آنتی‌ژن‌ غشائی ویژه‌ی پروستات (PSMA) بود، این آنتی‌ژن‌ روی سلول‌های سرطانی پروستات و عروق بسیاری از تومورهای جامد بیان می‌شود. هدف رایج دیگر برای رگ‌های خونی تومور، گیرنده‌ی انتگرین 3βVα است، درحالیکه لیگاندهای سطح نانوذرات برای گیرنده‌ی ترانسفرین و گیرنده‌های فولات اغلب برای هدف‌گیری سلول‌های سرطانی مورد استفاده قرار می‌گیرند. شایان ذکر است که تشخیص مولکولی سلول‌های سرطانی، عبور نانوذرات از سیستم گردش خون به فضای بین توموری را افزایش نمی‌دهد، بلکه بعد از خروج مایعات از جدار رگ‌ها به داخل بافت‌ها، احتباس را بالا می‌برد. علاوه‌بر افزایش احتباس، یکی از مزایای اصلی هدف‌گیری سلول‌های سرطانی افزایش درونی‌سازی سلولی ناشی از اندوسیتوز به واسطه لیگاند است. در واقع، حتی نانوذرات غیر هدفمند نیز می‌توانند از طریق صورت‌های مختلف اندوسیتوز، تا حد بسیار زیادی به جذب سلولی عامل درمانی کمک کنند. همچنین درونی‌‌سازی به واسطه‌ی نانوذرات می‌تواند پمپ‌های ترشحی دارویی را گیر بیندازد و به این ترتیب مقاومت دارویی را از بین ببرد.

برای خروجی‌های ناامید‌کننده با نانودارو‌های هدفمند چندین دلیل بالقوه وجود دارد، مثلا افزایش‌شناسایی و پاکسازی ایمونولوژیکی ناشی از حضور لیگاندهای سطحی. به‌علاوه، مولکول‌های هدف اندازه‌ی نانوذرات را بزرگ می‌کند که منجر به کاهش سطح خروج مایعات از جدار رگ‌ها به داخل بافت‌ها و نفوذ درون توموری می‌شود. دیگر فاکتور مشکل ساز، مانع جایگاه پیوند است که هنگام پیوند لیگاندها با مولکول‌های هدف که میل ترکیبی بالایی دارند، اتفاق می‌افتد و به این ترتیب مانع انتشار بیشتر در تومور می‌شود. بنابراین، هنگام طراحی نانوذرات هدفمند، ایجاد تعادل میان میل ترکیبی و قابلیت انتشار بسیار مهم است. راهبردهای دستیابی به این تعادل شامل استفاده از نانوذرات با نفوذ سریع، لیگاندهایی با میل ترکیبی پایین، رهایش داروی واکنش‌گرا و راهبردهای پرده‌برداری از لیگاند در زمان مناسب است. همچنین رویکردهای هدف‌گیری بایستی بر اساس نوع تومور تنظیم شوند. برای مثال، محتوای استرومایی تومورها بر‌شناسایی سلول ایده‌آل برای هدف‌گیری در میکرومحیط تومور، تأثیر به سزایی دارد. به این ترتیب، آگاهی از توزیع هدف‌های مولکولی روی سطح سلول و بافت و همچنین تأثیر پیوند لیگاند و گیرنده بر انتشار نانوذرات و درونی‌سازی سلولی، برای به کارگیری بالینی موفق نانوذرات هدفمند بسیار مهم است. چالش دیگر دارورسانی هدفمند، پدیده پروتئین کرونا است که بر اثر تماس با مایع زیستی، اطراف سطح نانوذرات تشکیل می‌شود. این لایه‌ی بیو مولکولی می‌تواند لیگاندهای سطحی را بپوشاند و مانع‌شناسایی هدف شود. علاوه‌براین، پیوند پروتئین به سطح نانوذرات می‌تواند منجر به تغییرات تطبیقی شود که به القای پاسخ ایمونولوژیکی می‌انجامد. همچنین لایه‌ی بیومولکولی می‌تواند توزیع زیستی، تخریب نانوذرات و رهایش دارو را تحت تأثیر قرار دهد. راه‌حل بالقوه برای مشکل پروتئین کرونا، اصلاح سطحی نانوذرات به‌منظور ارتقا پیوند پروتئین‌های پلاسمایی خاص است که ویژگی‌های انتقالی ترجیحی را موجب می‌شود. برای مثال، پژوهشی نشان می‌دهد نانوذرات پلیمری پوشش‌ داده شده با پلی‌سوربات 80، پیوند آپولیپو پروتئین را جذب می‌کنند که واسطه‌ی عبور از سد خونی مغز است. علاوه‌براین، سطح کمپلکس‌های نانولوله‌ی کربنی-پلیمر جهت نمایش جایگاه پیوند برای پروتئین‌های خاص مهندسی شده است. به طور مشابه، می‌توان از نانوذرات هیدروژل با ویژگی‌های منحصر به‌فرد در جذب بیو مولکول‌ها برای دیکته‌ی ساختار پروتئین کرونا استفاده کرد. مطالعاتی که تعاملات میان نانوذرات و بیو مولکول‌های در شرایط انکوباسیون پلاسما را ارزیابی می‌کنند، ممکن است آموزنده باشند، اما مطالعاتی که به طور سیستماتیک تأثیر مشخصه‌یابی‌های نانوذرات را روی فارماکوکینتیک نشان می‌دهد برای بهبود هدف‌گیری تومور ضروری هستند. پیوند مطالعات درون‌تنی و مدل‌سازی ریاضی تعاملات نانوذرات-بیو مولکول‌ها‌ برای ایجاد چارچوبی کلی جهت بهینه‌سازی طراحی نانوذرات الزامی است. علاوه‌براین، اندازه‌گیری شعاع هیدرودینامیک نانوذرات در محل با استفاده از طیف‌سنجی تشدید مغناطیسی هسته‌ای (NMR) مبتنی بر نفوذ فلورین-19 می‌تواند سنجش درون‌تنی جذب دینامیک پروتئین را امکان‌پذیر کند. به‌علاوه، اگرچه گزارش‌ها زیادی از مطالعات پروتئومیک که ساختار پروتئین کرونا را ارزیابی می‌کنند منتشر شده، اما تجسم لایه‌ی بیو مولکولی به فهم ساختاری آن کمک بزرگی می‌کند. افزایش آگاهی از تعاملاتی که در فصل مشترک نانو-بایو رخ می‌دهد برای دارورسانی هدفمند موفق حائز اهمیت است.

 

فعال‌سازی مبتنی بر محرک
نانوپزشکی همچنین امکان فعال‌سازی یا رهایش عامل‌های درمانی در تومور را فراهم می‌کند. در میکرو محیط تومور چندین محرک وجود دارد که می‌توان از آن‌ها به عنوان فعال ساز استفاده کرد، مثلا پارامترهای pH پایین، گلوتاتیون بالا، مقدار زیاد آنزیم می‌توانند به عنوان فعال‌کننده سیستم دارو رسانی مورد استفاده قرار گیرند. علاوه‌براین محرک‌های سیستمی، محرک‌های برون تن همچون حرارت، امواج فراصوت و میدان‌های الکتریکی و مغناطیسی را نیز می‌توان برای تومورهایی که به صورت خارجی قابل دسترس هستند اعمال کرد تا رهایش دارو از نانوموادی که به منبع انرژی خاصی پاسخگو هستند را کنترل نمود. از نمونه‌های درمان پاسخگو به محرک که در مرحله‌ی بالینی است می‌توان به پروبادی‌ها اشاره کرد، آنتی‌بادی‌هایی که در مواجه با تومورهای دارای پروتئاز، مانند فعال‌کننده‌ی پلاسمینوژن نوع اوروکیناز، سرین پروتئاز غشائی، legumain و ماتریکس متالو پروتئیناز مختلف (MMPs) فعال می‌شوند. جایگاه پیوند آنتی‌ژن پروبادی‌ها با پپتیدی پوشانده شده که در میکرومحیط تومور شکسته شده، به این ترتیب پیوند آنتی‌بادی‌ با سلول‌های معمولی را کاهش می‌دهد. برای مثال، CX-072 یک پروبادی PD-L1 در فاز اول و دوم آزمایش‌های بالینی برای بیماران مبتلا به تومورهای جامد یا لنفوم است. این پروبادی می‌تواند عوارض جانبی درمان ضد-PD-L1، از جمله خطر شرایط مشابه یا ایمنی خودکار را کاهش دهد. مثال دیگر CX-2009 است، جفت پروبادی-میتانسینوید DM4 آنتی CD166، که تحت فاز اول و دوم آزمایش بالینی برای تومورهای جامد است. CD166 یک آنتی‌بادی است که در تومورها به‌طور افزایشی تنظیم می‌شود، درحالیکه DM4 یک عامل سمیت سلولی است. هرچند پروبادی‌ها و جفت‌های آنتی‌بادی-دارو درمانی چندکارکردی و نانومقیاس است، اما به‌طورکلی در دسته‌ی نانوپزشکی قرار نمی‌گیرند. با این وجود پروبادی‌ها، همانند نانوداروها، در کاهش عوارض جانبی موثر هستند و امکان تجویز دوزهای بالاتر آنتی‌بادی‌های درمانی را امکان‌پذیر می‌سازند. ترمودوکس، لیپوزوم حساس به گرما، نمونه‌ای از راهبرد نانوذرات در مرحله‌ی بالینی است که برای رهایش دارو از محرک فعال ساز خارجی استفاده می‌کند و در پاسخ به افزایش دمای بالای 39 درجه‌ی سانتی‌گراد، دوکسوروبیسین آزاد می‌کند. در فاز سوم آزمایش ترمودوکس همراه با حرارت القا شده با امواج رادیویی برای کارسینوم هپاتوسلولار، موفقیتی در تست PFS[7] (نقطه‌ی نهایی اولیه نجات بدون پیشرفت) حاصل نشد به عبارت دیگر پس از تجویز دارو به بیمار، در کنترل بیماری در طول درمان و پس از آن پیشرفتی حاصل نشد. دلایل بالقوه برای شکست این آزمایش عبارتند از: مقاومت سلول‌های سرطانی، دوز ناکافی دوکسوروبیسین، تعریف نامناسب اهداف مطالعه و مشاهده فعالیت غیرمنتظره‌ی ضد سرطانی روش حذف به کمک امواج رادیویی (RFA[8]) در گروه کنترل بدون حضور ترمودوکس. افزون‌براین، نبود روشی استاندارد برای RFA به احتمال زیاد یافته‌های این مطالعه را تحت تأثیر قرار داده است. در واقع، آنالیز بازنگرانه بیماران که حداقل 45 دقیقه RFA دریافت کرده بودند حاکی از بهبود چشمگیر در PFS بود. این مطالعه اهمیت انتخاب صحیح کاندیدهای دارویی، دوز دارو، بیماری‌ها و روش‌های درمان را برای دستیابی به درک روشنی از مزایای جزء نانومقیاس راهبرد درمانی نشان می‌دهد.

 

بهره‌برداری از خواص الکترومغناطیسی
نانوذرات غیرارگانیک می‌توانند انرژی حاصل از منابع خارجی را به گرما تبدیل کنند، که برای اهداف درمانی مورد استفاده قرار ‌گیرد. مزیت اصلی این راهبردها این است که منبع انرژی خارجی، از جمله نور طیف نزدیک مادون قرمز، امواج رادیویی و میدان‌های مغناطیسی را معمولا می‌توان در ناحیه‌ای خاص در بدن جایگذاری کرد تا بافت‌های سالم کمتر آسیب ببینند. در واقع، درمان حرارتی مبتنی بر نانوذرات می‌تواند دمای درون توموری را به بالای 70 درجه‌ی سانتی‌گراد برساند و منجر به مرگ سلول سرطانی شود. بیشتر درمان‌هایی که در تست‌های پیش بالینی و بالینی امیدبخش بوده‌اند، مبتنی بر تزریق محلی نانوذرات هستند. هرچند، توسعه‌ی روش‌های درمانی سیستماتیک حائز اهمیت است، چراکه بیشتر مرگ‌های سرطانی به دلیل ضایعات متاستاتیک اتفاق افتاده‌اند که امکان هدف‌گیری مستقل و جداگانه آن‌ها به صورتی اعمال داروی محلی امکان‌پذیر نیست. مطالعات نشان داده‌اند برای دستیابی به روش هایپرترمیا[9] (بیش از 42 درجه‌ی سانتی‌گراد) یا حذف دمایی[10] (بیش از 50 درجه‌ی سانتی‌گراد) غلظت بالای نانوذرات ضروری است. بنابراین، جهت دستیابی به اثربخشی درمانی از طریق تزریق‌های سیستمی بایستی ظرفیت‌های تولید گرما و پروفایل توزیع زیستی را بهینه کرد. نانوترم تنها مثال تایید شده‌ی بالینی این روش درمانی است که در قالب روش حذف دمایی از خواص الکترومغناطیسی منحصربفرد نانوذرات استفاده می‌کند. نانوترم یک سوسپانسیون مبتنی بر نانوذرات اکسید آهن است که در اروپا برای درمان بیماران مبتلا به تومور مغزی تایید شده است. نانوذرات اکسید آهن از طریق تزریق محلی به مغز اعمال می‌شوند و بعد از آن بیماران در معرض میدان مغناطیسی متناوبی قرار می‌گیرند که موجب کاهش حجم تومور به واسطه‌ی القای حرارت می‌شود. مطالعات نشان می‌دهند که ترکیب این روش درمانی با رادیوتراپی اثرات جانبی کمی را به دنبال دارد و در مقایسه با گزینه‌های درمانی سنتی به‌طورکلی به زنده مانی بیشتری می‌انجامد. علاوه‌بر استفاده‌ی بالینی از نانوذرات مغناطیسی، آزمایشات بالینی برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی نانوشل‌های (آیروشل) طلای گرم‌شونده با لیزر، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان پروستات نیز در حال انجام است. در شرایط پیش بالینی، برای گرم کردن نانوذرات طلا و کربن جهت درمان سرطان از طیف نزدیک مادون قرمز و اعمال فرکانس رادیویی استفاده می‌شود. در کنار کاهش حجم سلول‌های توموری، برای بالا بردن نفوذ درون توموری به ‌منظور بهبود دارو رسانی، افزایش حرارت القا شده با نانوذرات مورد استفاده قرار گرفت. عمق نفوذ محدود نور نزدیک به مادون قرمز در بافت، استفاده از این راهبرد را در کاربردهای بالینی زیر سوال برده است. اگرچه امواج رادیویی به آسانی در بدن نفوذ می‌کنند، اما پیرامون به کار‌گیری نانوذرات طلا برای تولید حرارت القا شده با فرکانس رادیویی اختلاف نظر وجود دارد. در واقع، بر اساس گزارش یک پژوهش، الکترولیت‌های درون سوسپانسیون نانوذرات مسئول افزایش دمای القا شده با امواج رادیویی هستند.

 

استفاده ازویژگی‌های انتقال جرم
سیستم گردش خون مسئول انتقال مواد مغذی، اکسیژن، محصولات دور ریز، سلول‌ها و فاکتورهای درون‌ریز در بدن است. گردش خون برای تحویل داروهای داخل وریدی و دهانی که بیشترین سهم عامل‌های درمانی را به خود اختصاص می‌دهند نیز نقش مهمی ایفا می‌کند. مشخصات سیستم عروقی بر اساس مرحله‌ی رشد، نوع اندام و شرایط بیماری متفاوت است. در واقع، ویژگی‌هایی از جمله قطر رگ، سرعت جریان خون و نفوذپذیری عروق بر عملکرد فیزیولوژیکی بافت اثرگذار است. برای مثال، مویرگ‌های شش‌ها نازک‌تر از مویرگ‌های دیگر اندام‌ها هستند تا از تماس نزدیک سلول‌های قرمز با فضاهای آلوئولی برای تبادل کارآمد گاز، اطمینان حاصل شود. داروهای سنتی معمولا کمتر از یک نانومتر هستند و می‌توانند بدون توجه به مشخصات عروقی در یک اندام خاص، به صورت کارآمد در بیشتر بافت‌ها پراکنده شوند. هرچند پراکندگی فراگیر، سلول‌های بیمار را در معرض دارو قرار می‌دهد، اما به دلیل آسیب وارد شده به سلول‌های سالم، محدودیت دوز ضروری است. دوزهای دارویی که با هدف اجتناب از عوارض جانبی اعمال می‌شوند، در بسیاری از موارد برای درمان بیماری ناکارآمد هستند. بنابراین، بایستی برای تحویل داروهای با مقصد ویژه راهبردهای جدید توسعه داده شود. انتقال نانوذرات در بدن، بیشتر از مولکول‌ها به ویژگی‌های عروقی بستگی دارد. برای مثال، پراکندگی فراگیر نانوذرات در بافت‌های بدن به ندرت اتفاق می‌افتد، چراکه نانوذرات برای عبور از دیواره‌ی رگ‌ها بیش از اندازه بزرگ هستند. علاوه‌براین، مطالعات نشان می‌دهند حداکثر اندازه‌ قابل قبول برای پاکسازی کلیوی ذرات سخت، 5.5 نانومتر است. سهم زیادی از نانوذرات در گردش خون، به دلیل دریچه‌گذاری عروقی و ماکروفاژهای مقاوم که مسئول پاکسازی پاتوژن‌ها و باقی‌مانده‌های سلولی که اغلب در مقیاس نانو هستند، به‌وسیله‌ی کبد جدا می‌شوند. وابستگی انتقال نانوذرات به ویژگی‌های عروقی را می‌توان به ‌منظور اجتناب از پاکسازی کبد، برای تحویل به بافت ویژه مورد استفاده قرار داد. بر این اساس، واژه‌ی فیزیک سرطان (اونکوفیزیک) ابداع شد تا روشی متفاوت برای بررسی سرطان را نشان دهد که طراحی راهبردهای دارورسانی را با بهره‌مندی از ویژگی‌های منحصربفرد انتقال ماده به تومور امکان‌پذیر می‌سازد. نگاه فیزیکی نشان می‌دهد که فیزیک برای درک حرکت نانوذرات داخل و میان قسمت‌های زیستی در بدن ضروری است.

رشد بیش از 2-3 میلی‌متری قطر تومور نیازمند پیاده‌سازی شبکه‌ی عروقی است تا از تبادل کارآمد دور ریز، مواد مغزی و گاز اطمینان حاصل شود. مشخصات رگ‌های خونی تومور به‌طور چشم‌گیری با عروق بافت سالم متفاوت است، چراکه فرآیند تشکیل طبیعی رگ‌های خونی جدید (رگ‌زایی همراه با تومور) بایستی در زمان کوتاهی رخ دهد تا با رشد سریع تومور هماهنگ شود. به طور ویژه تومورها اغلب شبکه‌ی عروقی بی‌نظمی دارند و رگ‌های خونی دارای ویژگی‌های ناقصی هستند، مثل دریچه‌گذاری اندوتلیال. سیستم دارورسانی را می‌توان به منظور استفاده از مشخصات منحصربفرد رگ‌های خونی سرطانی طراحی کرد و به این ترتیب انباشتگی دارو را در تومور افزایش داد. شناخته شده‌ترین پدیده‌ با هدف دارورسانی مربوط به استفاده از ویژگی‌های غیرطبیعی عروق تومور، اثر افزایش نفوذپذیری و تجمع (EPR[11]) است. دیگر راهبرد نوین تحویل دارو که از تفاوت‌های میان رگ‌های خونی سالم و توموری استفاده می‌کند، مبتنی بر همودینامیک (حرکت خون) است.

 

اثر EPR
اثر EPR که اولین بار در سال 1986 تعریف شد، به معنای افزایش انباشتگی مواد نانومقیاس در تومورها است که عمدتا به دلیل دریچه‌گذاری عروق (تا 500 نانومتر) و تخلیه‌ی لنفاوی ضعیف اتفاق می‌افتد. به ویژه، عروق نابالغ دارای پوشش پریسیتی کاهش یافته هستند و پیوند محکم اندوتلیال کمتری دارند که باعث شکاف‌هایی در دیوار رگ می‌شود. علاوه‌براین، کمبود رگ‌های لنفاوی، الگوهای غیرطبیعی جریان خون و ماتریکس خارج سلولی (ECM) فشرده دلایل افزایش احتباس نانوذرات پس از تراوش در میکرومحیط تومور هستند. به طور ویژه، احتمالا افزایش ویژگی‌های میان توموری در اجزاء ECM باعث چسبندگی به نانوذرات می‌شود. فیبرونکتین و کلاژن هر دو به دلیل قابلیت پیوند به انواع بسیاری از مولکول‌ها، به عنوان دو چسب خارج سلولی شناخته می‌شوند. علاوه‌بر خواص چسبندگی بیومولکولی اجزاء ECM، ممکن است ساختار شبکه‌ی فیبری پروتئینی، نانوذرات را به دام بیاندازد. دلیل دیگر انباشتگی نانوذرات در تومورها انفعالاتشان با سلول‌ها در میکرومحیط تومور است. برای مثال، ثابت شده که ماکروفاژهای همراه با تومور می‌توانند جذب درون توموری نانوداروها را افزایش دهند. اثرات مثبت بسیاری از نانوذرات تایید شده‌ی بالینی، به ویژه لیپوزوم‌ها و نانوذرات پلیمری، به اثر EPR نسبت داده شده‌اند. در تست‌های پیش بالینی، تحویل لیپوزومی در مقایسه با تزریق داروهای آزاد، انباشتگی داروهای درون توموری را چندین برابر افزایش می‌دهد.

هرچند شواهدی مبنی بر وجود اثر EPR در انسان وجود دارد، اما ناهمگنی قابل ملاحظه‌ای در بروز این پدیده در میان افراد وجود دارد. برای مثال، انباشتگی لیپوزوم‌ها در تومورهای بیماران مبتلا به سرطان سر و گردن، سینه و ریه، بین صفر تا 3.5% دوز تزریقی متفاوت است. شایان ذکر است 2 بیمار از 17 بیمار سرطانی و در یک گزارش دیگر 2 بیمار از 22 بیمار میزان غیرقابل‌شناسایی از لیوپوزوم‌های درون توموری را نشان می‌دهند، یعنی ممکن است اثر EPR در موارد خاصی کاملا غایب باشد. علاوه‌براین، میان اندازه‌ی تومور و انباشتگی لیپوزوم بر واحد جرم تومور رابطه‌ی معکوسی وجود دارد. این شواهد می‌تواند ناشی از این باشد که تومورهای بزرگ ناحیه‌ی نکروزی بیشتری دارند که به اندازه‌ی تومور کمک می‌کند اما فاقد عروق عملکردی است. در واقع، در مطالعه‌ی حیوانی، تومورهای بزرگتر به سطوح بالاتر نکروزی و جذب کمتر لیپوزوم نرمال شده با وزن تومور، وابسته هستند. در مطالعه‌ روی بیمار دیگری، مشخص شد تراکم عروق توموری اندازه‌گیری شده با رنگ CD31، با تراکم لیپوزوم ارتباط دارد. علاوه‌بر لیپوزوم، اثر EPR نیز در مطالعات روی بیماران با انواع دیگر نانوذرات مشاهده شده است. برای مثال، در هر نُه بیمار سرطانی، نانوذرات پلیمری در مقایسه با بافت‌های غیرسرطانی مجاور، تجمع رو به افزایشی در تومورها نشان دادند. شایان ذکر است که انباشتگی ترجیحی نانوذرات در تومور در هر دو گروه بیماران اولیه و متاستاتیک مشاهده شده است. تحلیل 17 مطالعه‌ی بالینی نشان داده که اثر EPR در سرطان‌های لوزوالمعده، کولون، سینه و شکم بیشتر دیده شده، که میزان نانوذرات درون توموری در مقایسه با بافت‌های سالم، بیش از ده برابر بالاتر بود. در مقابل، در بیماران مبتلا به ملانوما و سرطان سر و گردن، تراکم ترجیحی در تومور افزایش دو برابری نشان داد. علاوه‌بر تغییرپذیری بین بیماران در رابطه با اثر EPR، ممکن است سطح بالای ناهمگنی درون توموری وجود داشته باشد. در واقع، در یکی از مطالعات، در دو نمونه‌ای که از موقعیت‌های مختلف تومور شکم گرفته شد مقدار نانوذرات به طرز قابل توجهی (چهار برابر) متفاوت بود. مدل‌سازی ریاضیاتی و مطالعات تجربی نشان می‌دهند که چنین تغییرپذیری‌هایی در توزیع فضایی دارو می‌تواند به شکل‌گیری مقاومت نسبت به دارو بیانجامد، به ویژه در مواردی که سلول‌های سرطانی توانایی محدودی برای مهاجرت دارند. مقدار تغییرپذیری مشاهده شده در توزیع نانوذرات در این گروه‌های کوچک بیماران سرطان، به خوبی نشان می‌دهد اثر EPR در انسان‌ها نسبت به آنچه که در موقعیت‌های پیش بالینی مشاهده شده، ناهمگن‌تر است. در واقع، مشخصات تومورها در نمونه‌های حیوانی و بیماران از نظر نرخ رشد، اندازه‌ نسبت به توده‌ی بدنی و ویژگی‌های میکرومحیطی به طور چشمگیری تغییر می‌کند، و همگی به احتمال زیاد فرآیند ایجاد رگ‌های جدید که عامل اصلی اثر EPR است را تحت تأثیر قرار می‌دهند. به ‌طور خاص، تزریق سلول سرطانی به حیوانات منجر به ایجاد تومورهایی می‌شود که فاقد تعاملات معمول تومور-استروما هستند و نقش عمده‌ای در رگ‌زایی و دارورسانی به کمک فناوری نانو ایفا می‌کنند. روی هم رفته نبود نمونه‌های حیوانی که اثر EPR را به طور دقیق تکرار کند و همچنین تغییرپذیری میان بیماران و در یک بیمار، نقش مهمی در شکست بالینی چندین نانودارو در این حوزه داشته است.

 

هیدرودینامیک تومور
ساختار نامنظم عروق تومور منجر به ناهنجاری‌هایی در جریان خون می‌شود. جریان مایع داخل لوله را می‌توان با سرعت برشی بیان کرد که بر اساس قطر لوله و سرعت مایع محاسبه می‌شود. به‌طورکلی، سرعت برشی که در رگ‌های خونی توموری (کمتر از 100s-1) شکل می‌گیرد کمتر از سرعت برشی عروق خونی طبیعی (بیش از 100s-1) است. بر این اساس، راهبرد‌های مکمل برای استفاده از اثر EPR جهت بهبود دارورسانی به تومور از هیدرودینامیک بهره می‌برند. به طور ویژه، حامل‌های دارو را می‌توان طوری طراحی کرد تا در شرایط جریان خون با سرعت برشی کم، به عروق بچسبند (شکل 2). دو ضرورت برای چسبیدن ذرات عبارتند از: نزدیکی به دیواره‌ی رگ در حین جریان و تعاملات تماسی کارآمد با لایۀ‌ی درونی رگ. اندازه و شکل حامل‌های دارو را می‌توان طبق این دو معیار متناسب‌سازی کرد. برای مثال، میکروذرات صفحه‌ای تمایل دارند از پهلو در دیواره‌ها نفوذ کنند، درحالیکه ذرات کروی سطح موازی بزرگتری دارند که می‌توانند به دیواره‌ی رگ بچسبند. بنابراین، جای تعجب ندارد که پلاکت‌ها موفولوژی صفحه‌ای دارند و توقف خون‌ریزی به پیوند این قسمت‌های سلولی به لایۀ درون رگی بستگی دارد. شایان ذکر است، هرچند اکثریت سیستم‌های دارورسانی کروی هستند، اما ذرات صفحه‌ای از لحاظ اتصال به عروق برتری دارند. نکته‌ی مهم این است که قطر و ارتفاع ذرات دیسکی شکل را می‌توان جهت دستیابی به الگوهای متفاوت اتصال عروقی در بافت‌های سالم و توموری، به خوبی تنظیم کرد. در واقع، در عروق سالم با سرعت برشی بالاتر، نیروهای هیدرودینامیک قوی باعث می‌شوند تا ذرات چسبنده از لایۀ درون رگی جدا شوند. در مقابل، سرعت برشی کاهش یافته در رگ‌های خونی تومور، اتصال دائمی میکروذرات به عروق را امکان‌پذیر می‌سازد. رویکردهای هدف‌گیری هیدرودینامیکی برای درمان سرطان به‌شناسایی نسبت‌های بهینه میان چسبندگی ذرات و نیروهای هیدرودینامیکی بستگی دارد. مدل‌سازی ریاضیاتی و مطالعات حیوانی نشان می‌دهند که سیستم‌های دارورسانی مبتنی بر میکروذرات صفحه‌ای را می‌توان طوری طراحی کرد که ترجیحا به عروق تومور متصل شوند که در مقایسه با حامل‌های دارویی کروی به افزایش انباشتگی در تومور و کارآیی درمانی بهبود یافته کمک می‌کنند. برای مثال، در نمونه‌ی موش برای سرطان سینه، انباشتگی میکروذرات سیلیکونی صفحه‌ای پنج برابر بیشتر از ذرات کروی با قطر یکسان بود. به طور مشابه، در نمونه‌ی موش برای متاستاز ملانوما ریه، انباشتگی میکروذرات دیسکی شکل در بافت تومور ده برابر بیشتر از نانوذرات کروی بود. هرچند ابعاد خاص این ذرات در گستره‌ی میکرون قرار دارد، بعضی از آن‌ها در ابعاد نانومقیاس هستند و ذرات ویژگی‌های نانوفناورانه دیگری دارند، مثل حفره‌های نانومقیاس. دیگر ذرات غیر کروی نیز مانند میله‌ها، در اتصال به اندوتلیال اندام هدف عملکرد بهتری داشته‌اند. ملاحظات مهم برای توسعه‌ی نانوداروها با اشکال غیرمتعارف، چالش‌های بالقوه‌ی تولید است. با اینکه تکنیک‌های مبتنی بر لیتوگرافی را می‌توان برای تولید ذرات سیلیکونی و پلیمری در انواع شکل و اندازه و در مقیاس بالا مورد استفاده قرار داد، این امر ممکن است برای دیگر مواد از جمله لیپیدها امکان‌پذیر نباشد. شایان ذکر است در بیماران مشخصات عروق توموری متفات نیز مشاهده شده است. در واقع، مطالعه‌ی میکروسکوپ اینتراویتال نشان می‌دهد که سرعت برشی عروق تومورهای انسانی کمتر از نمونه‌های حیوانی است که این امر نشان دهنده‌ی پتانسیل امیدبخشی برای هدف‌گیری هیدرودینامیکی در شرایط بالینی است. آزمایش‌های بالینی که از راهبردهای دارورسانی مبتنی بر دینامیک سیالات استفاده می‌کنند، بر اساس نتایج امیدبخش پیش بالینی، در حال حاضر برای درمان متاستاز سرطان سینه در ریه مورد توجه قرار گرفته‌اند.

 

مسیرهای آینده
استفاده از نانوحامل‌ها در مقایسه با تجویز داروهای آزاد به بهبودهای عمده‌ای در دارورسانی هدفمند انجامیده است. این توسعه‌ها بین 10 تا 100 برابر انباشتگی دارو درون تومور را افزایش داده‌اند. علیرغم پیشرفت‌های مهم در توزیع زیستی داروها، کمتر از 1% نانوذراتی که به طور سیستماتیک تجویز شده‌اند به تومور رسیده‌اند. راه بیش از 90% دوز تزریقی نانوذرات معمولا به کلیه و طحال منتهی می‌شود، چراکه این اندام‌ها مسئول پاکسازی باقی‌مانده‌های سلولی نانومقیاس و پاتوژن‌ها هستند که اغلب از نانوداروها قابل تشخیص نیستند. علاوه‌براین، به طور گسترده دلایل شکست آزمایش‌های بالینی در نانوپزشکی ناشناخته و احتمالا ترکیبی از چندین فاکتور پیچیده است. بر این اساس، نانوپزشکی همچنان با چالش بزرگی رو‌به‌رو است (جدول 2) که توسعه‌ی راهبردهای درمانی را به منظور افزایش انباشتگی دارو در تومور الزامی می‌نمود. رویکردهای این چنینی عبارتند از وزیکول‌های خارج سلولی مهندسی شده، وزیکول‌های دارورسانی که تحت تغییرات محیطی قرار می‌گیرند، راهبردهایی که میکرومحیط را آماده می‌کنند و طبقه‌بندی بیماران بر اساس ویژگی‌های توموری.

 

وزیکول‌های خارج سلولی مهندسی شده
وزیکول‌های خارج سلولی با تمام سلول‌ها آزاد می‌شوند و به عنوان حامل‌های درونی برای بیومولکول‌ها در مسافت‌های کوتاه و طولانی، نقشی کلیدی در ارتباط سلولی ایفا می‌کند. رویکردهای مهندسی ژنتیک یا شیمیایی می‌توانند وزیکول‌های خارج سلولی را به حامل‌های دارورسانی تبدیل کنند. پیچیدگی ماهیت غشاء وزیکول برای تکرار در شرایط سنتزی چالش‌برانگیز است و ویژگی‌های عملکردی منحصربفردی دارد. برای مثال، اخیرا نشان داده شده وزیکول‌های خارج سلولی که حامل عامل‌های خاموش‌ کننده‌ی ژن KRAS سرطان‌زا هستند، در مقایسه با لیپوزوم‌ها کارآیی درمانی بهبود یافته‌ای در نمونه‌های سرطان لوزوالمعده از خود نشان داده‌اند. به ویژه فرض بر این بود که حضور پروتئین تراغشائی CD47، عامل بسیار مهمی در افزایش فعالیت ضدسرطانی است، چراکه این پروتئین پاکسازی ایمنی را کاهش می‌دهد. کاربرد وزیکول‌های خارج سلولی به عنوان حامل‌های دارورسانی به دلیل فراوانی پروتئین سطحی که می‌تواند برای هدف‌گیری بافت‌های ویژه مورد استفاده قرار گیرد، امیدبخش است. هرچند پیاده‌سازی موفقیت آمیز این نانوذرات بیولوژیکی برای دارورسانی به‌شناسایی و جداسازی وزیکول‌هایی بستگی دارد که پروفایل بیومولکولی مطلوبی از خود نشان می‌دهند. رویکرد دیگری که برای دارورسانی از غشاء بیولوژیکی استفاده می‌کند، استفاده از ذرات پوشش داده شده با غشاء سلولی است، به خصوص غشاهایی که از لوکوسیت‌ها و اریتروسیت‌ها گرفته شده‌اند. در مقابل وزیکول‌های خارج سلولی مهندسی شده، به ذرات پوشش داده شده‌ی غشائی به شکل‌های کروی محدود نمی‌شوند. چالش اصلی برای به کار‌گیری بالینی وزیکول‌های خارج سلولی و دیگر داروهای مبتنی بر غشاء بیولوژیکی، توسعه‌ی روش‌های تولید مقرون به صرفه و مقیاس‌پذیر است. در واقع، رایج‌ترین روش برای جداسازی وزیکول‌ها آلتراسانتریفیوژ است که هزینه بر و پرزحمت است که افزایش مقیاس آن برای تولید در سطح بالینی دشوار است. علاوه‌براین، پایداری میان نمونه‌های مختلف، خلوص، یکپارچگی و بازیابی با این روش جداسازی کم بوده و ما را ملزم به استفاده از دیگر تکنیک‌های تولید برای وزیکول‌های خارج سلولی می‌کند. علیرغم این چالش‌ها، وزیکول‌های خارج سلولی برای ایمونوتراپی بیش از ده سال است که وارد مرحله‌ی آزمایش‌های بالینی شده است. به‌ طور خاص، در سال 2005، نتایج فاز یک آزمایش‌های بالینی ملانومای متاستاتیک و سرطان سلول ریوی غیر کوچک منتشر شد. این آزمایش‌ها نشان داد که اکسوزوم با بار آنتی‌ژن تومور گرفته شده از سلول‌های دندریتی خودی، ایمن است و در موارد اندکی به پاسخ درمانی ماینور یا نسبی می‌انجامد. بر این اساس، برای‌شناسایی موثرترین راه‌ها برای استفاده از وزیکول‌های خارج سلولی در ایمونوتراپی به مطالعات بیشتری نیاز است. همچنین راهبردهای امیدبخش دیگری نیز مبتنی بر فناوری نانو برای القای پاسخ‌های ایمنی ضدسرطانی وجود دارد.

 

انتقال نانوذرات در شرایط وابسته به مکان و زمان
علاوه‌بر مشارکت اجزای عملکرد چندگانه، سیستم‌های دارورسانی را می‌توان وابسته به مکان و زمان انتقال دارو به جهت نشان داده خواص منحصربه‌فرد وابسته به محیط، طراحی کرد. یعنی خصوصیات نانوذرات زمانیکه از یک بخش در بدن به بخش دیگری می‌روند، با زمان تغییر می‌کند. در واقع، ویژگی‌های نانوذرات که در بعضی‌ از موقعیت‌های بیولوژیکی مطلوبند در بعضی دیگر نامطلوب تلقی می‌شوند. برای مثال، درحالیکه پگیله شدن در گردش خون موجب بهبود عملکرد پاسخ ایمنی می‌شود، این اصلاح سطح جذب سلولی را در میکرومحیط تومور کاهش می‌دهد. سیستم دارورسانی چند مرحله‌ای یا انتقالی که پایداری، اندازه و ویژگی‌های سطحی سازگاری دارند را می‌توان به منظور رفع چنین چالش‌هایی توسعه داد. حامل چند مرحله‌ای سیستم دارورسانی متشکل از چندین جزء است که در مرحله‌های مختلفی از فرآیند دارورسانی فعال هستند. اولین مرحله میکروذره‌ی سیلیکونی است که برای حرکت در سیستم گردش خون و اتصال به عروق ملتهب طراحی شده است. سپس این میکروذره در مرحله‌ی دوم آزاد می‌شود که شامل نانوذراتی است که ویژگی‌های بهینه‌ای برای حمل و نقل در فضای بینابین تومور از خود نشان می‌دهند. مرحله‌ی نهایی شامل مولکولی درمانی است که به هدف درون سلولی می‌چسبد. حامل چند مرحله‌ای پلتفرمی چندکاره است که پیش‌تر برای تحویل عامل‌های شیمی درمانی، داروهای ضد التهاب، عامل‌های خاموش کننده‌ی ژن و پروتئین‌های درمانی به صورت کپسوله شده در نانوحامل‌های مختلف مورد استفاده قرار می‌گرفت. این ژنراتور یک میکروذره‌ی سیلیکونی صفحه‌ای است که به صورت داخل وریدی تزریق شده و خودبه‌خود در میکرومحیط تومور، نانوذرات دوکسوروبیسین پلیمری تولید و آزاد می‌کند. به طور خاص، نانوذرات با خودآرایی رشته‌های دوکسوروبیسین پلیمری داخل میکروذره شکل می‌گیرند. سپس این نانوذرات به واسطه‌ی سلول‌های سرطانی و از طریق درون‌بری وارد می‌شوند، بنابراین از پمپ‌های ترشحی دارویی جان سالم به در می‌برند. بعد از شکست اتصال ‌دهنده‌ی حساس به pH، دوکسوروبیسین در اندوزوم اسیدی آزاد می‌شود. در نمونه‌ی سرطان سینه‌ی متاستاز شده به ریه، در موش‌هایی که ژنراتور نانوذره اعمال شده نسبت به موش‌هایی که با فرمولاسیون لیپوزومی شامل همان مقدار دوز دوکسوروبیسین درمان شده‌اند، زمان بقا دو برابر شده است. مثال دیگر سیستم دارورسانی چند مرحله‌ای، نانوذرات 100-80 نانومتری هستند که در پاسخ به آنزیم تومور یا اسیدیته، نانوذرات 10-5 نانومتری آزاد می‌کنند که راحت‌تر در تومور نفوذ می‌کنند. رویکرد جایگزین برای آزادسازی متوالی نانوذرات، طراحی نانوداروهای چندلایه‌ای است. برای مثال، لایه‌های PEG در پاسخ به آنزیم‌ها در میکرومحیط تومور پوست‌اندازی می‌کنند. علاوه‌براین، محیط اسیدی تومور را می‌توان جهت القای اصلاحات سطحی که پپتیدهای نفوذ‌کننده به سلول و هدف‌گیر هسته را ظاهر می‌کنند، مورد استفاده قرار داد. در نتیجه، تغییر ویژگی‌های نانویی برای اطمینان از تعاملات نانو-بایو مطلوب در بخش‌های مختلف بیولوژیکی الزامی است. هرچند انتقال داروی طراحی شده مبتنی بر مکان و زمان هدف، دارورسانی را به طور چشمگیری بهبود می‌بخشد، اما شایان ذکر است که نانوداروهای پیچیده با چالش‌های تولیدی و نظارتی بزرگتری رو‌به‌رو هستند. با این وجود، بر اساس شیوه‌های عمل مناسب کنونی که به دست سازمان غذا و داروی ایالات متحده اجرا می‌شود، تولید ژنراتور نانوذرات قابل تزریق در مقیاس بالا مبتنی بر لیتوگرافی نوری و اچ کردن الکتروشیمیایی راه‌اندازی شده است. تاییدیه‌ی بالینی طیف وسیعی از نانوذرات عملکرد چندگانه و انتقالی، به آموزش تولید مقرون به صرفه‌ی نانوذرات به صنعت داروسازی نیاز دارد.

 

آماده‌سازی میکرومحیط
رویکردی مکمل برای توسعه‌ی نانوذرات نوآورانه جهت درمان بیماری، طراحی راهبردهایی با هدف هدف‌گیری میکرومحیط است. چنین رویکردهایی به طور کلی روی اصلاح خصوصیات تومور، از جمله عروق و ماتریکس خارج سلولی، جهت دارورسانی بهینه مبتنی بر فناوری نانو متمرکز است. در واقع، چندین مانع در میکرومحیط تومور وجود دارد که از تحویل کارآمد نانوداروها جلوگیری می‌کند. این موانع شامل توزیع نامساوی جریان خون، فشار سیال درون شبکه‌ای، ماتریکس خارج سلولی متراکم و جمعیت بزرگ سلول‌های استرومایی است. در نمونه‌های حیوانی، عامل‌های آنژیوژنیک و ضد آنژیوژنیک اعمال شدند تا عروق سرطانی را برای انباشتگی بهینه‌ی نانوذرات نرمال کنند. مطالعات دیگر برای افزایش نفوذ نانوذرات در لایه درون رگی تومور، از روش هایپرترمیا استفاده کردند. افزون‌براین، تخریب پیرایش ماتریکس خارج سلولی می‌تواند فشار عروق سرطانی را کاهش دهد و نفوذ درون توموری نانوذرات را بهبود بخشد. میکرومحیط تومور همچنین از طریق غیرفعال‌سازی یا تخریب فیبروبلاست‌های مربوط به سرطان قابل بازسازی است. در شرایط بالینی، بازدارنده‌های آنژیوتنزین که عروق و ماتریکس‌های خارج سلولی تومورها را تغییر می‌دهند، جهت تحویل بهبود یافته‌ی عامل‌های شیمی درمانی مورد بررسی قرار گرفته‌اند. یافته‌های چنین آزمایش‌های بالینی قاطعانه نیستند، درحالیکه مطالعات گذشته نگر نتایج امیدبخشی به دنبال داشته اما دیگر آزمایش‌ها هیچ پیشرفتی نشان ندادند. شایان ذکر است اثر تغییرات میکرو محیط تومور بر نفوذ نانوذرات از نفوذ مولکول‌های کوچک بسیار متفاوت است، چنانکه نانوداروها مشخصه‌های حمل و نقل منحصربفردی از خود نشان می‌دهند. علاوه‌براین، یک اشکال بالقوه در افزایش نفوذپذیری عروق و کاهش ضخامت ماتریکس خارج سلولی، افزایش تهاجم سلول‌های سرطانی است. علاوه‌بر اصلاح میکرومحیط تومور برای دارورسانی بهبود یافته، اندام‌های سالم مانند کلیه و طحال نیز ممکن است برای تغییر توزیع زیستی نانوذرات مورد هدف قرار بگیرند. برای مثال، پیش درمان موش‌ها با کلرید گادولینیم، سلول‌های کوپفر در کلیه را غیرفعال می‌کند و منجر به افزایش انباشتگی نقاط کوانتومی در تومور می‌شود. اشباع سیستم ایمنی داخلی با لیپوزوم‌های تله پیش از تزریق نانوذرات درمانی آهن اکساید نیز برای بهبود هومینگ تومور مفید واقع می‌شود. افزون‌براین، پیش آماده‌سازی سیستم فاگوسیت تک هسته‌ای با کلروکین عامل ضدمالاریایی تایید شده از نظر بالینی، جذب نانوذرات در کلیه را کاهش می‌دهد و انباشتگی درون توموری را در مدل‌های موش بهبود می‌بخشد. این راهبرد‌های پیش درمانی با رویکردی ساده، کاملا کاربردی و قابل اجرا برای افزایش دارورسانی جایگاه ویژه در شرایط بالینی است. بر اساس روندهای رایج توزیع زیستی، یک درصد از تغییر مسیر نانوذرات از سیستم فاگوسیت تک هسته‌ای به تومور برای افزایش دو برابری سطح داروی درون توموری کافی است. با فرض اینکه ارتباطی مستقیمی میان تراکم دارویی تومور و کارآیی ضد سرطان آن وجود داشته باشد، توزیع دوباره‌ی جزئی نانوذرات می‌تواند فاکتور تعیین کننده‌ای بین مرگ و زندگی باشد. مثلا، تغییرات کوچک در انباشتگی در کلیه و طحال می‌تواند اثر زیادی در کارآمدی درمان داشته باشد. کارایی بالینی راهبردها به منظور اصلاح سیستم فاگوسیت تک هسته‌ای برای تحویل بهبود یافته‌ی نانوذرات به تومور، بایستی در موارد خاص به سادگی قابل پیاده‌سازی باشد. برای مثال عامل‌هایی مانند کلروکین که سیستم ایمنی داخلی را غیرفعال می‌کند قبلا به بازار عرضه شده و هنگام ترکیب با عامل‌های شیمی درمانی پروفایل ایمنی قابل قبولی از خود نشان داده است. شایان ذکر است که ترجمه‌ی راهبردهای درمانی به منظور اصلاح میکرومحیط تومور خیلی مرتبط نیستند مگر نمونه‌های حیوانی که شبیه به پاتوبیولوژی بالینی است. بر این اساس، تناسب نمونه‌های تومور بایستی با مقایسه‌ی بیان ژنی، ویژگی‌ها هیستولوژیکی و ناهمگنی بانک بیولوژیکی تومورهای بیماران ارزیابی شود. به‌طورکلی، نمونه‌های پیوند غیر خودی که به طورت ژنتیکی مهندسی شده و مشتق شده از بیماران است دقیق‌ترین تکرار میکرومحیط را خواهد داشت.

 

دارورسانی و تشخیص همزمان
رویکردی دیگر جهت بهبود عملکرد نانوداروها، دسته‌بندی بیماران بر اساس مشخصات توموری از جمله چگالی‌ی عروق، نفوذپذیری رگ، سرعت گردش خون، گرادیان فشار و چگالی‌ی ماترکیس خارج سلولی است. روش‌های دسته‌بندی بیماران می‌تواند بر اساس پروفایل‌های بیومارکر یا تصویربرداری باشد. برای مثال، در نمونه‌های حیوانی، نشان داده شده که نسبت MMP- 9 به بازدارنده‌ی بافت متالو پروتئیناز 1 (TIMP-1) می‌تواند به عنوان یک بیومارکر سرومی انباشتگی نانوذرات در تومور باشد. به‌علاوه محتوای کلاژن دیواره‌ی مویرگی، مارکر بیوفیزیکی تراوش نانوذرات از عروق تومور است. همچنین چندین بیومارکر رگ‌زایی گزارش شده است که از جمله‌ی آن‌ها می‌توان به سلول‌های در گردش، پروتئین‌ها، پروفایل‌های بیان ژنی و پارامترهای تابعی اشاره کرد. برای مثال، مقدار بیشتر سلول‌های اندوتلیال در گردش و سلول‌های پیش ساز اندوتلیال نشان دهنده‌ی افزایش رگ‌زایی هستند. در شرایط بالینی نشان داده شده که می‌توان از روش‌‌های تصویربرداری برای پیش‌بینی انباشتگی نانوذرات درون توموری و کارایی درمان استفاده کرد. مثلا جذب نانوذرات آهن در بیماران مبتلا به تومور جامد پیشرفته پیش از درمان با اونیوید (لیپوزوم‌های ایرینوتکان) از طریق ام‌آر‌آی محاسبه شد. به‌علاوه در بیماران سرطان سینه‌ی متاستاتیک تحت درمان با لیپوزوم‌های حاوی دوکسوروبیسین لیبل دار رادیویی، انباشتگی تومور که از طریق برش‌نگاری با گسیل پوزیترون اندازه‌گیری شد، ارتباط مستقیمی با خروجی درمان داشت. این مثال ارزش نانوذرات ترانوستیک (قابلیت دارو رسانی و تشخیصی همزمان) که اطلاعاتی درباره‌ی موفقیت دارورسانی و اثرات درمانی ارائه می‌دهند را برجسته می‌کند. روی هم رفته، دارورسانی و تشخیص همزمان ابزاری امیدبخش برای‌شناسایی بیمارانی است که احتمالا به نانوداروها پاسخ می‌دهند. کاربردهای آینده این مواد شامل پیش انتخاب بیماران بر اساس مناسب‌ترین ویژگی نانوذرات از جمله اندازه، شکل و بار خواهد بود. به منظور دستیابی به دارورسانی و تشخیص همزمان در سطح بالینی در نانوپزشکی، نیازمند چارچوب تصمیم‌گیری هستیم. ساخت چنین چارچوبی به ابزار و پایگاه‌ داده‌ی توسعه یافته جهت ارزیابی ناهمگنی تومور با توجه به پارامترهایی که تحویل نانوذرات به تومور را دیکته می‌کنند، نیازمند است. علاوه‌براین، تمرکز بایستی از توسعه‌‌ی نانوداروها با محوریت فرمولاسیون به طراحی معیارهایی تغییر پیدا کند که مبتنی بردرمان انواع خاصی از تومورها هستند.

 

نتیجه‌گیری
دلایل عدم موفقیت آزمایش‌های بالینی در دستیابی به نتایج دلخواه چند لایه، پیچیده و در هم تنیده‌اند. متاسفانه عامل‌های درمانی (شیمی درمانی، بیولوژیکی و نانوفناورانه) در هدف‌گیری جمعیت‌های سلول‌های سرطانی برون تنی و حتی در نمونه‌های حیوانی متناسب بسیار کارآمد و انتخابی عمل می‌کنند ولی با این وجود در آزمایش‌های بالینی با شکست مواجه می‌شوند نه استئنا بلکه قاعده تلقی می‌شود. این امر ناشی از آن است که توزیع زیستی عوامل درمانی می‌تواند فاکتور بنیادی این شکست‌ها باشد همچنین تراکم ناکافی در جایگاه‌های هدف و تراکم ناخواسته در جای دیگر که موجب مسمومیت محدود کننده‌ی دوز می‌شود. توزیع زیستی عامل‌های دارویی به طور گسترده به واسطه‌ی توانایی داروها در نفوذ به موانع بیولوژیکی، کنترل می‌شود. راهبرد افزودن بخش‌های هدف‌گیری به نانوذرات درمانی جهت بهبود ویژگی مکان‌یابی، تا به امروز، علیرغم 30 سال تلاش در بسیاری از آزمایشگاه‌ها و شرکت‌های داروسازی هنوز موفق به تولید دارو با تاییدیه‌ی بالینی نشده است. این شکست مربوط به این واقعیت است که افزودن عامل‌های مولکولی هدف‌گیری ویژگی‌شناسایی را افزایش می‌دهد، اما این کار را در قبال دشواری بسیار بزرگتر در مدیریت موانع زیستی انجام می‌دهد. این مقاله‌ی مروری، موانع اصلی در نانوپزشکی و الزام توسعه‌ی راهبردهایی جهت مدیریت آن‌ها به صورت متوالی برای بهبود خروجی آزمایشات پزشکی را برجسته می‌کند. مزایا و مشخصات مختلف نانوذرات که در این مقاله خلاصه شده دانشی را شکل می‌دهد که بر پایه‌ی آن به منظور بهبود درمان سرطان، راهبردهای بیشتری پیاده‌سازی شوند. به طور خاص، مزایای اصلی نانوداروها قابلیت عملکرد چندگانه، مشخصات الکترومغناطیسی منحصربفرد و ویژگی‌های انتقالی متفاوت است. هرچند بسیاری از این مزایا در شرایط بالینی به صورت جداگانه پیاده‌سازی شده‌اند، اما نانوداروهای موفق آینده احتمالا طیف گسترده‌ای از مشخصات نانومقیاس را به همراه راهبردهایی جهت اصلاح میکرومحیط خواهند داشت. با توجه به آنکولوژی بالینی، نانوپزشکی توانایی بهبود چشمگیر درمان بیماری‌های تهاجمی از جمله سرطان سینه و سرطان لوزوالمعده را دارد. به طور خاص، میکرومحیط تومورهای لوزوالمعده به دلیل ایجاد عروق ضعیف و استرومای متراکم، چالش‌های منحصرفردی را به دنبال دارند و نیازمند رویکردهای چندشاخه‌ای برای درمان هستند. در مورد سرطان سینه‌ی متاستاتیک، درمان‌های مبتنی بر نانوذرات برای حل مشکل مقاومت دارویی و دستیابی به تحویل هدفمند از طریق رویکردهایی مانند هدف‌گیری همودینامیک، امیدبخش هستند. هرچند نانوپزشکی راه‌حل‌های نوین و بهبود یافته‌ای برای درمان سرطان ارائه می‌دهد، اما نیاز شدیدی به درک مناسب از تعاملات بیو-نانو در بدن وجود دارد، چراکه این تعاملات فاکتور تعیین کننده‌ای در موفقیت نانوداروها تلقی می‌شود. بر این اساس، مطالعات سیستماتیک که تأثیر مشخصات نانوذرات را بر تعاملات بیومولکولی و فارماکوکینتیک ارزیابی می‌کند، برای طراحی درمان‌های پیشرفته‌تر حیاتی هستند. علاوه‌براین، فرایند تجاری‌سازی نانوداروها به دلیل نبود تجربه‌ی صنعتی در زمینه‌ی تولید بالینی در مقیاس بالا چالش‌برانگیز است. در واقع، امکانات تولید دارویی به طور عمده در تولید مولکول‌کوچک و آنتی‌بادی تخصصی شده است. در نتیجه، افزایش دانش صنعتی در زمینه‌ی سنتز نانوذرات مقیاس‌پذیر به همراه طراحی نانوذرات چند عملکردی، راهبردهای آماده‌سازی میکرومحیط و نانوذرات درمانی-تشخیصی درمان سرطان را به طور چشمگیری تغییر خواهند داد.

 

منبع:


Wolfram, Joy, and Mauro Ferrari. "Clinical cancer nanomedicine." Nano Today (2019).