ایمپلنت های قلبی-عروقی و چالش های بیولوژیکی و بیومکانیکی آن ها

1. مقدمه

در سال ۱۹۵۰ میلادی تعدادی از مواد پلیمری مانند پلی‌اتیلن و متاکریلات به عنوان جایگزین سرخرگ در حیوانات آزمایش شد، با این امید که سطح نرم و نشت ناپذیر آن‌ها ممکن است به حداقل کردن شکل‌گیری ترومبوز2 کمک کند. در سال ۱۹۵۲ یک نخ ابریشم تحت تأثیر جریان‏های خون به مدت چند ماه قرار گرفت که یک بافت درخشان از بافت آزاد (داخل خون) ترومبوز میکروسکوپی روی آن تشکیل شد و آن را پوشش داد و طبق این مشاهده پیشنهاد شدکه یک ماده بافته شده به جای یک ماده نرم، با تحریک شکل‌گیری این لایه، یک سطح غیرترومبوژنتیک3 مناسب را برای یک پروتز سرخرگی فراهم می‏کند [1.2]. اولین استفاده بالینی پارچه بافته شده از وینیون ان4 بود که به عنوان یک پروتز سرخرگی استفاده شد و نشان داد که همه‏ی نشت‏های قابل تشخیص خون از طریق پارچه، پس از آنکه پارچه پروتزی در فشار سرخرگی با خون پرشد در مدت زمان یک دقیقه بسته شدند. پس از اینکه ایده‌ی پارچه متخلخل مطرح شد مواد مختلفی مانند نایلون، تفلون، اورلون5، داکرون6و پلی‌اورتان7 بررسی شدند و مقایسه‏های بالینی نشان داد که داکرون یک ماده امید بخش‌تر است [2].

در حال حاضر برای ساخت مجراهای‏های قلبی- عروقی از پلی‌تترا فلورو اتیلن کشیده شده8 (ePTFE)، پلی‌اتیلن ترفتالات9 و مشتقات پلی‌اورتان استفاده می‏شود. به هرحال به علت شکل‌گیری ترومبوز و عدم تطابق هیچ یک از این مواد برای شکل‌گیری مجراهای‏های کمتر از mm۶ مناسب نیستند. مجراهای‏های کمتر از mm۶ برای جایگزین کردن سیاهرگ صافن10 سرخرگ پستان و سرخرگ رادیال لازم هستند [3]. اهمیت کاربردی پاسخ فیزیولوژیکی نرمال دیواره‏ی عروق در کنترل ترومبوز و التهاب، منجر به تلاش برای نزدیک کردن تقلید دیواره‏ی سرخرگ‏های طبیعی در طراحی نسل جدید پروتزهای قلبی‌- عروقی شده است. این ویژگی‏ها شامل اجزای ساختاری کلاژن و الاستین که مسئول استحکام کششی و ویسکو الاستیسیته‏ی رگ‏های خونی هستند و ایجاد یک بافت مقاوم در برابر خستگی با دوام طولانی مدت است. به علاوه پوشش اندوتلیال11 در عروق طبیعی نه تنها به عنوان یک محافظ عمل می‏کند و سد مقاوم به ترومبوز بین خون و بافت محیطی است، بلکه میزان سفتی رگ، فعالیت پلاکتی و چسبندگی لکوسیتی12را نیز کنترل می‏کند [3.4].

2. تقسیم‌بندی مجراهای سنتزی جایگزین برای سرخرگ‏های آسیب دیده

1.2. گرافت‏های غیر زیست تخریب پذیر

1.1.2. پلی تترا فلورواتیلن بسط یافته (ePTFE)

 ePTFE یک پلیمر متخلخل با سطح لومینال الکترونگاتیو و غیرقابل تجزیه با خواص؛ انعطاف پذیر، اندازه حفرات μm۳۰-۵/۰، غیر زیست تخریب پذیر، از لحاظ شیمیایی پایدار، غیر قطبی و آب‌گریز است. این ماده به علت پایداری زیستی بالا و تحمل منطقی به وسیله بدن به طور گسترده استفاده می‏شود، اما چسبندگی بالایی به پلاکت‏ها و پروتئین‏های خون دارد. در حال حاضر گرافت‏های این مواد در کلینیک‏ها به عنوان گرافت‏هایی با قطر متوسط (mm۷-۹) برای بیماری‏های عروق محیطی استفاده می‏شوند اما به علت سرعت انسداد بالای آن‌ها برای عروق کوچک استفاده نمی‏شوند [5].

2.1.2. پلی اتیلن ترفتالات (داکرون یا پلی‌استر)

این ماده آمفی‌فیل است و اندازه حفرات کوچکتری از ePTFE دارد. گرافت‏های داکرون اغلب در راستای طولی پیچیده شده‌اند و ساختار موج‌دار دارند که این باعث افزایش انعطاف پذیری، کشسانی و مقاومت به پیچ خوردگی این گرافت‌ها می‏شود اما این خواص با کشت شدن داخل بدن خیلی زود از بین می‏روندکه این امر در واقع نتیجه‏ی رشد بافت است. در حال حاضر از داکرون بیشتر برای جایگزین آئورت استفاده می‏شود. نرخ باز بودن گرافت‏های داکرون و ePTFE مثل هم است و به علت واکنش‏های جانبی که با خون و بافت‏های اطراف آن دارد منجر به التهاب، تکثیر سلول و ضخیم شدن دیواره رگ به طرف داخل می‏شود [5.6].

3.1.2. پلی اورتان (PU)

پلی یورتان‌ها دسته بزرگی از الاستومرهای سنتزی هستند که برای انواع کاربردهای مهندسی بافت به ویژه برای کاشتن‌هایی با کارایی طولانی مدت مورد استفاده قرار می‌گیرند. آن‌ها خواص مکانیکی عالی و زیست سازگاری خوبی دارند. پلی‌یورتان‌ها را می‌توان طوری طراحی کرد تا دارای پیوندهای شیمیایی قابل تجزیه (جزو گرافت‌های تخریب پذیر) در محیط‌های زیستی باشند. از آنجایی که پلی‌یورتان‌ها طیف وسیعی از خواص مکانیکی و زیست سازگاری خوبی را نشان می‌دهند، تمایل زیادی به سنتز پلی‌یورتان‌های تخریب‌پذیر برای کاربردهای پزشکی مانند داربست در مهندسی بافت به وجود آمده است [6].

2.2. گرافت‏های زیست تخریب‌پذیر [7]

استفاده از پلیمرهای زیست تخریب‌پذیر به عنوان داربست که بر روی آن لایه‏هایی از سلول‏ها رشد کنند، یک رویکرد مهندسی بافت جایگزین برای توسعه‏ی گرافت‏های قلبی - عروقی است. تخریب داربست و جایگزین شدن آن به وسیله‏ی ماتریس بین سلولی13 (ECM) که به‌وسیله‌ی سلول‏ها ترشح می‏شود انجام می‏گیرد. مهمترین مزیت ایمپلنت‏های مهندسی بافت تخریب‌پذیر این است که این ایمپلنت‏ها می‏توانند رشد، نوسازی و بازسازی کنند و به آسیب‏ها پاسخ دهند. برای رویکرد‏های زیست تخریب پذیر، داشتن قدرت بیومکانیکی کافی و نیز یک ساختار دیواره که باعث بازسازی سریعتر میزبان شود لازم است. پلیمرهایی که به طور معمول در این رویکرد استفاده می‏شوند:

1.2.2. پلی‌گلیکولیک اسید14 (PGA)

PGA به طور متداول در کاربردهای مهندسی بافت استفاده می‏شود. با تخریب شدن PGA از طریق هیدرولیز گروه‏های استری آن، گلیکولیک اسید واکنش می‏کند و به آب و کربن دی اکسید تبدیل می‏شود.

2.2.2. پلی‌لاکتیک اسید15 (PLA)

PLA به اسیدلاکتیک که معمولاً در بدن موجود است، تخریب می‌شود. سپس این اسید وارد چرخه تری کربوکسیلیک اسید شده و به عنوان آب و دی اکسید کربن دفع می‌شود.

3.2.2. پلی‌کاپرولاکتون16 (PCL)

 PCL با سرعت بسیار کمتر از PLA تخریب می‌شود و در سطح تماس با خون دچار چالش‏های بیولوژیکی است.

3. راهبردهای حل مشکلات ایمپلنت‌های قلبی - عروقی [8]

درحال حاضر بیشتر تحقیقات بر روی بهبود عملکرد گرافت‌های قلبی- عروقی با قطر کم (mm ۶ >) است که به منظور غلبه بر مشکلات آنها، از نانوکامپوزیت‏ها جهت بهبود خون سازگاری، اندوتلیالیزیشن و استحکام مکانیکی استفاده می‌کنند.

1.3. نانوکامپوزیت‏ها برای بهبود خون‌سازگاری گرافت

خون‌سازگاری را با متوقف کردن سه فرایند اصلی چسبندگی پلاکت، فعالیت پلاکت و تجمع، می‌توان به دست آورد. برای این امر به طور معمول از سه نوع ماده‌ی نانو جهت ساخت نانوکامپوزیت‏های مناسب بهره گرفته شده است:

 1.1.3. سلولز باکتریایی17 (BC)

سلولز باکتریایی یک ماده‌ی نانوفیبر پایدار و زیست تخریب‌پذیر امیدوارکننده است. فیبرهای BC قطر nm ۷۰-۴۰ دارند و خواص ویژه‌ی متفاوتی را ایفا می‌کنند نظیر؛ تخلخل بالا، درجه ی بهتری از پلیمریزاسیون و کریستالیته‌ی عالی که منجر به استحکام و مدول بالای آن‌ها می‌شود بنابراین BC یک ماده قابل قبول در این زمینه است.

2.1.3. نانولوله‏های کربنی18 (CNT)

CNT یک ماده‌ی تیوب شکل، تشکیل شده از صفحات گرافیت، قطر در محدوده ی نانومتر و در دونوع نانولوله‏های کربنی تک دیواره و چند‌دیواره هستند. اخیراً منگ19 و همکارانش نانوکامپوزیت MWCNT– PU20 را از طریق رسوب‌دهی کنترل شده تولید کرده‌اند که چسبندگی پلاکت با استفاده از میکروسکوپ الکترونی روبشی21 (SEM) و فعالیت پلاکتی PU و MWCNT–PU از طریق آنالیز فلوسیتومتری تعیین شده است. اختلال در سلول‏های قرمز خون به‌وسیله‌ی‌ی PU و MWCNT–PU با اندازه‌گیری جذب هموگلوبین‏های آزاد اندازه‌گیری شده و مشخص شده است که MWCNT‏های عامل‌دار شده با یک گروه فعال شامل اکسیژن، توزیع بهتری در ماتریس پلی‌اورتان دارند. تعداد پلاکت‏های چسبنده به نانوکامپوزیت MWCNT– PU به طور قابل توجهی کمتر از PU بوده‌اند. بنابراین این نانوکامپوزیت عملکرد بهبود یافته‌ی محسوسی نشان داده است که باعث چشم انداز امیدوارکننده‏ای از مواد بر مبنای CNT را برای گرافت‏های قلبی– عروقی شده است [9].

3.1.3. پلی هدرال الیگومریک سیل سسکویی اکسان22 (POSS)

POSS یک نانو قفس هسته – پوسته‏ای است که از شبکه ی Si - O سخت در بخش هسته و لیگاندهای آلی (R) در بخش پوسته تشکیل یافته است. فرمول شیمیایی این ترکیب RSiO3/2 است که در آن R می‌تواند هیدروژن یا هر آلکیل دیگر و یا سایر مشتقات گروه‏های آلی باشد. این مولکول دارای شکل کاملا مشخص و سایز در محدوده ی nm ۳-۱ است.

گروه‏های فعال R باعث اتصال قفسه‌ی POSS به پلیمرها، با کوپلیمریزاسیون و یا پیوند به زنجیره‌ی پلیمری می‌شود. نانوساختارهای POSS به علت سایز نانو خود و همچنین به علت آسان بودن وارد کردن آن‌ها در مواد پلیمری و توانایی ویژه آن‌ها در تقویت پلیمرها توجه زیادی را به خود جلب کرده‌اند و به صورت فزاینده‏ای در سنتز نانوکامپوزیت‏های هیبریدی استفاده می‌شوند. گروه‏های سیلوکسان از نظر بیولوژیکی خنثی هستند و هدف استفاده از POSS در کامپوزیت‏ها، بالا بردن پایداری زیستی و نیز افزایش خون‌سازگاری نانوکامپوزیت‏ها است. منطق پشت این رویکرد این است که سیلیکون (Si) یک انرژی آزاد سطحی ناپایدار دارد که پروتئین‏ها و پلاکت‏های چسبنده را دفع می‌کند و نیز مقاومت به تخریب در برابر هیدرولیز و اکسیداسیون را افزایش می‌دهد [10].

4.1.3. تیتانیوم دی اکساید (TiO2)

 TiO2یک ماده خنثی است که به صورت خودبه‌خود روی ایمپلنت‌های Ti تشکیل می‌شود و این ایمپلنت‌ها را به شدت زیست سازگار می‌کند. این ماده خون سازگاری خوبی دارد و باعث کاهش تشکیل شدن لخته و فعالیت پلاکتی می‌شود. همچنین TiO2 باعث خواص درمانی روی سلول‌های اندوتلیال و استئوبلاست می‌شود. سرامیک  TiO2به علت خون‌سازگاری عالی و درجه پایینی از خوردگی و سمیت، بیشترین استفاده را در ترکیب‌های دارویی، مواد آنتی باکتریال، غشاهایی با خواص مکانیکی بهبود یافته و نیز پوشش‌های خود تمیز شونده داشته است. نانو ساختارهای TiO2 مانند تیتانیوم نانولوله‌ها23 (TNTs)، به علت نسبت سطح به حجم بالا و نیز شباهت به نانوساختارهای فیزیولوژیکی مورد مطالعه بسیاری از پژوهشگران قرار گرفته‌اند. مطالعات نشان داده‌اند که TNTs باعث بهبود خون‌سازگاری و مقاومت به خوردگی فلز تیتانیوم شده است. TNTها به طور معمول فوق آبدوست هستند، مطالعات نشان داده‌اند که چسبندگی پلاکت‌ها به لایه TNTs آمورف فوق آبدوست، بسیار کم است. این مزیت باعث می‌شود که شکل‌گیری ترومبوز و لخته خونی بر روی این مواد بسیار کاهش یابد [11].

2.3. نانوکامپوزیت‏ها برای بهبود اندوتلیال‌کردن گرافت

شکل‌گیری لایه‌ی اندوتلیال روی سطح، خون‌سازگاری و زیست سازگاری را افزایش می‌دهد. هنگامیکه روی سطح لومینال گرافت‏، اندوتلیالیزیشن انجام می‌شود طول عمر و نتایج بالینی گرافت بهبود می‌یابد. یکی از نانومواد مناسب برای کاربردهای قلبی – عروقی، POSS است. مشخص شده است که نانوکامپوزیت‏های برمبنای POSS خواص چسبندگی سلولی گرافت‏ها را در مقایسه با کوپلیمرهای سیلیکونی موجود افزایش می‌دهند. دلیل این امر این است که نانوقفس‏ها حجم بسیار کوچکی را در داخل پلیمر اشغال می‌کنند و منجر به ایجاد سطح بزرگی در پلیمر می‌شوند که این باعث افزایش اندوتلیالیزیشن می‌گردد[10.12].

3.3. نانوکامپوزیت‏ها برای بهبود استحکام مکانیکی گرافت‌ها

نانوکامپوزیت‏ها از اجزای تشکیل دهنده‌ی خودشان استحکام مکانیکی بیشتری دارند. مطالعات زیادی نشان داده‌اند که استحکام مکانیکی نانوکامپوزیت‏ها به مسیر، نظم و جهت‌گیری نانوفیلرها یا صفحات معدنی قرار گرفته در ماتریس پروتئینی نرم بستگی دارد. در کاری که به‌وسیله‌ی استوت24 و همکارانش انجام شده، ‌نانوفیلرهای کربن25 (CNF) در داخل پلی (لاکتیک- کو- گلیکولیک اسید) 26 (PLGA) جا داده شده است. این پژوهش نشان داده است که استحکام کششی پلیمر با افزودن CNF افزایش یافته است. همچنین تصاویر AFM نشان می‌دهد که اضافه کردن CNF به PLGA در نسبت ۵۰: ۵۰، مساحت سطح را از ۱۰٪ به بالای ۶۰٪ رسانده است که این مزیت به همراه بهبود خواص مکانیکی، این مواد را برای کاربرد در گرافت‏های قلبی- عروقی مناسب کرده است[11.12].

ژانگ27 و همکارانش، از MWCNT برای استحکام مجراهای قلبی- عروقی آلژینات استفاده کرده‌اند. تست‏های مکانیکی گرافت‌ها در حضور MWCNT، جهت تعیین استحکام کششی و استحکام فشاری انجام شده است. مشخص شده که استحکام کششی گروه شاهد، گروه حاوی ۵/۰% از MWCNT و گروه حاوی ۱٪ از MWCNT به ترتیب ۱۹ ± ۳۸۲، ۲۲ ± ۴۲۰، ۲۳ ± ۴۲۲ کیلوپاسکال است. تغییر در غلظت MWCNT باعث تغییر در خواص مکانیکی مجراها شده است. فشار ترکیدگی گروه شاهد، گروه حاوی ۵/۰٪ از MWCNT و گروه حاوی ۱% از MWCNT به ترتیب ۱۴/۲۰۸، ۸۹/۲۱۵، ۶۵/۲۲۱ میلی‌مترجیوه است که نشان‌دهنده‌ی ۷/۳٪ و ۵/۶٪ افزایش در استحکام فشاری برای نمونه‏های ۵/۰ و ۱% بوده است. بنابراین CNT یک کاندید برای افزایش استحکام مکانیکی گرافت‏های عروقی است. عامل محدود کننده‌ی نانوکامپوزیت‏ها سمیت آن‏هاست که قبل از استفاده از آن‌ها در کاربردهای پزشکی بایستی بر آن‌ها غلبه کرد [13].

4.3. اهمیت شیمی سطح گرافت در طراحی ایمپلنت‌هلی قلبی - عروقی

زیست سازگاری اساساً به وسیله‌ی خواص سطحی ایمپلنت تعیین می‌شود. شیمی سطح ایمپلنت و نیز خواص فیزیکوشیمیایی مانند ترشوندگی یا انرژی سطحی و توپوگرافی سطح، فاکتورهای مهمی هستند که جذب پروتئین، چسبندگی پلاکت و فعالیت آن را کنترل میکنند. علاوه‌بر موارد اشاره شده در بالا، فاکتور مهمی که برای بهبود خون سازگاری و اندوتلیال‌کردن سطح گرافت‏های نانوکامپوزیتی بایستی به آن توجه کرد، آبدوست بودن و آبگریز بودن سطح گرافت‏ها است که تعیین‌کننده نوع برهمکنش‏های بین خون و گرافت است. میزان ترشوندگی سطح یک نقش بحرانی را در جذب پروتئین‏ها و بیومولکول‏ها که مسئول جذب سلول‏ها هستند دارد و نیز در برهم‌کنش سطح با پلاکت‏ها و انجام فرایند لخته‌شدن خون نقش مهمی ایفا می‌کند.

علاوه‌بر نوع ماده‌ی استفاده شده در ساخت گرافت کامپوزیتی، روش تهیه این کامپوزیت‏ها در تعیین خواص آبدوستی یا آبگریزی نقش بزرگی دارد. تنظیم چسبندگی پلاکت بر روی سطح یک ایمپلنت در تماس با خون یک جنبه‌ی کلیدی در حوزه‌ی پزشکی و مهندسی بافت است. شیمی سطح یک مشخصه‌ی مهم در طراحی ایمپلنت‏ها است و تعیین‌کننده‌ی گروه‏های عاملی در دسترس روی سطح است. این گروه‏های عاملی در برهمکنش با بیومولکول‏هایی که در تماس با سطح قرار می‌گیرند، شرکت می‌کنند [11.14].

4. نتیجه‌گیری

برطبق پژوهش‌های انجام گرفته، مشخص شده است که ایمپلنت‏های سنتزی باعث ایجاد آشوب در پارامترهای بیولوژیکی، بیومکانیکی و همودینامیکی در موقعیت جایگزینی می‏شوند که این بیشتر به نوع مواد انتخاب شده و طراحی ساختار آن‌ها بستگی دارد. یکی از موارد ضروری در ایمپلنت‏های قلبی- عروقی خونسازگاری آن‌ها است و چون این ساختارها در تماس مستقیم با خون هستند، مواد استفاده شده در آن‌ها نباید شامل هیچ گونه ترومبوز و آسیب به سلول‏های قرمز خون2 باشند. به منظور دست‌یابی به این خصیصه، با توجه به خواص شگفت‌آوری مواد نانو، یکی از جدید‏ترین رویکردها استفاده از نانوکامپوزیت‏های پلیمری است. به طور کلی استفاده از نانوکامپوزیت‏ها در گرافت‏های قلبی- عروقی سبب بهبود خون‌سازگاری، افزایش قدرت مکانیکی، افزایش فعالیت ضد میکروبی و اندوتلیال کردن خوب می‌شود.

منابع

[1]          A.H. Blakemore, A.B. Voorhees Jr, The use of tubes constructed from vinyon “N” cloth in bridging arterial defects—experimental and clinical, Ann. Surg. 140 (1954) 324.

[2]          R.Y. Kannan, H.J. Salacinski, P.E. Butler, G. Hamilton, A.M. Seifalian, Current status of prosthetic bypass grafts: a review, J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. An Off. J. Soc. Biomater. Japanese Soc. Biomater. Aust. Soc. Biomater. Korean Soc. Biomater. 74 (2005) 570–581.

[3]          M.S. Conte, The ideal small arterial substitute: a search for the Holy Grail?, FASEB J. 12 (1998) 43–45.

[4]          J.D. Humphrey, Mechanics of the arterial wall: review and directions, Crit. Rev. Biomed. Eng. 23 (1995).

[5]          S. Ravi, E.L. Chaikof, Biomaterials for vascular tissue engineering, Regen. Med. 5 (2010) 107–120.

[6]          W.M. Abbott, R.M. Green, T. Matsumoto, J.R. Wheeler, N. Miller, F.J. Veith, W.D. Suggs, L. Hollier, S. Money, H.E. Garrett, Prosthetic above-knee femoropopliteal bypass grafting: results of a multicenter randomized prospective trial, J. Vasc. Surg. 25 (1997) 19–28.

[7]          H. Kurobe, M.W. Maxfield, C.K. Breuer, T. Shinoka, Concise review: Tissue‐engineered vascular grafts for cardiac surgery: Past, present, and future, Stem Cells Transl. Med. 1 (2012) 566–571.

[8]          D. Klemm, D. Schumann, U. Udhardt, S. Marsch, Bacterial synthesized cellulose—artificial blood vessels for microsurgery, Prog. Polym. Sci. 26 (2001) 1561–1603.

[9]          J. Meng, H. Kong, H.Y. Xu, L. Song, C.Y. Wang, S.S. Xie, Improving the blood compatibility of polyurethane using carbon nanotubes as fillers and its implications to cardiovascular surgery, J. Biomed. Mater. Res. Part A An Off. J. Soc. Biomater. Japanese Soc. Biomater. Aust. Soc. Biomater. Korean Soc. Biomater. 74 (2005) 208–214.

[10]        R.Y. Kannan, H.J. Salacinski, J. De Groot, I. Clatworthy, L. Bozec, M. Horton, P.E. Butler, A.M. Seifalian, The antithrombogenic potential of a polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) nanocomposite, Biomacromolecules. 7 (2006) 215–223.

[11]        G. Kianpour, R. Bagheri, A. Pourjavadi, H. Ghanbari, In situ synthesized TiO2-polyurethane nanocomposite for bypass graft application: In vitro endothelialization and degradation, Mater. Sci. Eng. C. (2020) 111043.

[12]        X. Xia, Y. Xia, Gold nanocages as multifunctional materials for nanomedicine, Front. Phys. 9 (2014) 378–384.

[13]        Y. Zhang, F. Dolati, Y. Yu, I.T. Ozbolat, Effect of carbon nanotube reinforcement on coaxially extruded vascular conduits, Trans. North Am. Manuf. Res. Inst. SME. 42 (2014) 178–185.

[14]        K. Yu, B.F.L. Lai, J. Gani, R. Mikut, K. Hilpert, J.N. Kizhakkedathu, Interaction of blood components with cathelicidins and their modified versions, Biomaterials. 69 (2015) 201–211.