ایمپلنت های قلبی-عروقی طبقه خاصی از بافت های پزشکی هستند. هدف اصلی این ایمپلنت ها، عمل کردن به عنوان یک مجرای مصنوعی یا جایگزین برای یک سرخرگ معیوب است. با این وجود عملکرد طولانی مدت آنها به توانایی در تقلید رفتار مکانیکی و بیولوژیکی سرخرگ بستگی دارد. بعلت روند رو به افزایش بیماری های قلبی-عروقی و نیز محدودیت جایگزین های بیولوژیکی، بازار ایمپلنت های قلبی-عروقی به سرعت در حال رشد است. در دو دهه گذشته تلاش های زیادی در زمینه توسعه آنها انجام گرفته است ولی به علت عدم توانایی رفع مشکلات خون سازگاری و نیز همانندی رفتار بیومکانیکی ایمپلنت های سنتزی با یک سرخرگ طبیعی، طراحی بهینه آنها با دشواری و پیچیدگی های زیادی همراه بوده است.
1. مقدمه
در سال ۱۹۵۰ میلادی تعدادی از مواد پلیمری مانند پلیاتیلن و متاکریلات به عنوان جایگزین سرخرگ در حیوانات آزمایش شد، با این امید که سطح نرم و نشت ناپذیر آنها ممکن است به حداقل کردن شکلگیری ترومبوز2 کمک کند. در سال ۱۹۵۲ یک نخ ابریشم تحت تأثیر جریانهای خون به مدت چند ماه قرار گرفت که یک بافت درخشان از بافت آزاد (داخل خون) ترومبوز میکروسکوپی روی آن تشکیل شد و آن را پوشش داد و طبق این مشاهده پیشنهاد شدکه یک ماده بافته شده به جای یک ماده نرم، با تحریک شکلگیری این لایه، یک سطح غیرترومبوژنتیک3 مناسب را برای یک پروتز سرخرگی فراهم میکند [1.2]. اولین استفاده بالینی پارچه بافته شده از وینیون ان4 بود که به عنوان یک پروتز سرخرگی استفاده شد و نشان داد که همهی نشتهای قابل تشخیص خون از طریق پارچه، پس از آنکه پارچه پروتزی در فشار سرخرگی با خون پرشد در مدت زمان یک دقیقه بسته شدند. پس از اینکه ایدهی پارچه متخلخل مطرح شد مواد مختلفی مانند نایلون، تفلون، اورلون5، داکرون6و پلیاورتان7 بررسی شدند و مقایسههای بالینی نشان داد که داکرون یک ماده امید بخشتر است [2].
در حال حاضر برای ساخت مجراهایهای قلبی- عروقی از پلیتترا فلورو اتیلن کشیده شده8 (ePTFE)، پلیاتیلن ترفتالات9 و مشتقات پلیاورتان استفاده میشود. به هرحال به علت شکلگیری ترومبوز و عدم تطابق هیچ یک از این مواد برای شکلگیری مجراهایهای کمتر از mm۶ مناسب نیستند. مجراهایهای کمتر از mm۶ برای جایگزین کردن سیاهرگ صافن10 سرخرگ پستان و سرخرگ رادیال لازم هستند [3]. اهمیت کاربردی پاسخ فیزیولوژیکی نرمال دیوارهی عروق در کنترل ترومبوز و التهاب، منجر به تلاش برای نزدیک کردن تقلید دیوارهی سرخرگهای طبیعی در طراحی نسل جدید پروتزهای قلبی- عروقی شده است. این ویژگیها شامل اجزای ساختاری کلاژن و الاستین که مسئول استحکام کششی و ویسکو الاستیسیتهی رگهای خونی هستند و ایجاد یک بافت مقاوم در برابر خستگی با دوام طولانی مدت است. به علاوه پوشش اندوتلیال11 در عروق طبیعی نه تنها به عنوان یک محافظ عمل میکند و سد مقاوم به ترومبوز بین خون و بافت محیطی است، بلکه میزان سفتی رگ، فعالیت پلاکتی و چسبندگی لکوسیتی12را نیز کنترل میکند [3.4].
2. تقسیمبندی مجراهای سنتزی جایگزین برای سرخرگهای آسیب دیده
1.2. گرافتهای غیر زیست تخریب پذیر
1.1.2. پلی تترا فلورواتیلن بسط یافته (ePTFE)
ePTFE یک پلیمر متخلخل با سطح لومینال الکترونگاتیو و غیرقابل تجزیه با خواص؛ انعطاف پذیر، اندازه حفرات μm۳۰-۵/۰، غیر زیست تخریب پذیر، از لحاظ شیمیایی پایدار، غیر قطبی و آبگریز است. این ماده به علت پایداری زیستی بالا و تحمل منطقی به وسیله بدن به طور گسترده استفاده میشود، اما چسبندگی بالایی به پلاکتها و پروتئینهای خون دارد. در حال حاضر گرافتهای این مواد در کلینیکها به عنوان گرافتهایی با قطر متوسط (mm۷-۹) برای بیماریهای عروق محیطی استفاده میشوند اما به علت سرعت انسداد بالای آنها برای عروق کوچک استفاده نمیشوند [5].
2.1.2. پلی اتیلن ترفتالات (داکرون یا پلیاستر)
این ماده آمفیفیل است و اندازه حفرات کوچکتری از ePTFE دارد. گرافتهای داکرون اغلب در راستای طولی پیچیده شدهاند و ساختار موجدار دارند که این باعث افزایش انعطاف پذیری، کشسانی و مقاومت به پیچ خوردگی این گرافتها میشود اما این خواص با کشت شدن داخل بدن خیلی زود از بین میروندکه این امر در واقع نتیجهی رشد بافت است. در حال حاضر از داکرون بیشتر برای جایگزین آئورت استفاده میشود. نرخ باز بودن گرافتهای داکرون و ePTFE مثل هم است و به علت واکنشهای جانبی که با خون و بافتهای اطراف آن دارد منجر به التهاب، تکثیر سلول و ضخیم شدن دیواره رگ به طرف داخل میشود [5.6].
3.1.2. پلی اورتان (PU)
پلی یورتانها دسته بزرگی از الاستومرهای سنتزی هستند که برای انواع کاربردهای مهندسی بافت به ویژه برای کاشتنهایی با کارایی طولانی مدت مورد استفاده قرار میگیرند. آنها خواص مکانیکی عالی و زیست سازگاری خوبی دارند. پلییورتانها را میتوان طوری طراحی کرد تا دارای پیوندهای شیمیایی قابل تجزیه (جزو گرافتهای تخریب پذیر) در محیطهای زیستی باشند. از آنجایی که پلییورتانها طیف وسیعی از خواص مکانیکی و زیست سازگاری خوبی را نشان میدهند، تمایل زیادی به سنتز پلییورتانهای تخریبپذیر برای کاربردهای پزشکی مانند داربست در مهندسی بافت به وجود آمده است [6].
2.2. گرافتهای زیست تخریبپذیر [7]
استفاده از پلیمرهای زیست تخریبپذیر به عنوان داربست که بر روی آن لایههایی از سلولها رشد کنند، یک رویکرد مهندسی بافت جایگزین برای توسعهی گرافتهای قلبی - عروقی است. تخریب داربست و جایگزین شدن آن به وسیلهی ماتریس بین سلولی13 (ECM) که بهوسیلهی سلولها ترشح میشود انجام میگیرد. مهمترین مزیت ایمپلنتهای مهندسی بافت تخریبپذیر این است که این ایمپلنتها میتوانند رشد، نوسازی و بازسازی کنند و به آسیبها پاسخ دهند. برای رویکردهای زیست تخریب پذیر، داشتن قدرت بیومکانیکی کافی و نیز یک ساختار دیواره که باعث بازسازی سریعتر میزبان شود لازم است. پلیمرهایی که به طور معمول در این رویکرد استفاده میشوند:
1.2.2. پلیگلیکولیک اسید14 (PGA)
PGA به طور متداول در کاربردهای مهندسی بافت استفاده میشود. با تخریب شدن PGA از طریق هیدرولیز گروههای استری آن، گلیکولیک اسید واکنش میکند و به آب و کربن دی اکسید تبدیل میشود.
2.2.2. پلیلاکتیک اسید15 (PLA)
PLA به اسیدلاکتیک که معمولاً در بدن موجود است، تخریب میشود. سپس این اسید وارد چرخه تری کربوکسیلیک اسید شده و به عنوان آب و دی اکسید کربن دفع میشود.
3.2.2. پلیکاپرولاکتون16 (PCL)
PCL با سرعت بسیار کمتر از PLA تخریب میشود و در سطح تماس با خون دچار چالشهای بیولوژیکی است.
3. راهبردهای حل مشکلات ایمپلنتهای قلبی - عروقی [8]
درحال حاضر بیشتر تحقیقات بر روی بهبود عملکرد گرافتهای قلبی- عروقی با قطر کم (mm ۶ >) است که به منظور غلبه بر مشکلات آنها، از نانوکامپوزیتها جهت بهبود خون سازگاری، اندوتلیالیزیشن و استحکام مکانیکی استفاده میکنند.
1.3. نانوکامپوزیتها برای بهبود خونسازگاری گرافت
خونسازگاری را با متوقف کردن سه فرایند اصلی چسبندگی پلاکت، فعالیت پلاکت و تجمع، میتوان به دست آورد. برای این امر به طور معمول از سه نوع مادهی نانو جهت ساخت نانوکامپوزیتهای مناسب بهره گرفته شده است:
1.1.3. سلولز باکتریایی17 (BC)
سلولز باکتریایی یک مادهی نانوفیبر پایدار و زیست تخریبپذیر امیدوارکننده است. فیبرهای BC قطر nm ۷۰-۴۰ دارند و خواص ویژهی متفاوتی را ایفا میکنند نظیر؛ تخلخل بالا، درجه ی بهتری از پلیمریزاسیون و کریستالیتهی عالی که منجر به استحکام و مدول بالای آنها میشود بنابراین BC یک ماده قابل قبول در این زمینه است.
2.1.3. نانولولههای کربنی18 (CNT)
CNT یک مادهی تیوب شکل، تشکیل شده از صفحات گرافیت، قطر در محدوده ی نانومتر و در دونوع نانولولههای کربنی تک دیواره و چنددیواره هستند. اخیراً منگ19 و همکارانش نانوکامپوزیت MWCNT– PU20 را از طریق رسوبدهی کنترل شده تولید کردهاند که چسبندگی پلاکت با استفاده از میکروسکوپ الکترونی روبشی21 (SEM) و فعالیت پلاکتی PU و MWCNT–PU از طریق آنالیز فلوسیتومتری تعیین شده است. اختلال در سلولهای قرمز خون بهوسیلهیی PU و MWCNT–PU با اندازهگیری جذب هموگلوبینهای آزاد اندازهگیری شده و مشخص شده است که MWCNTهای عاملدار شده با یک گروه فعال شامل اکسیژن، توزیع بهتری در ماتریس پلیاورتان دارند. تعداد پلاکتهای چسبنده به نانوکامپوزیت MWCNT– PU به طور قابل توجهی کمتر از PU بودهاند. بنابراین این نانوکامپوزیت عملکرد بهبود یافتهی محسوسی نشان داده است که باعث چشم انداز امیدوارکنندهای از مواد بر مبنای CNT را برای گرافتهای قلبی– عروقی شده است [9].
3.1.3. پلی هدرال الیگومریک سیل سسکویی اکسان22 (POSS)
POSS یک نانو قفس هسته – پوستهای است که از شبکه ی Si - O سخت در بخش هسته و لیگاندهای آلی (R) در بخش پوسته تشکیل یافته است. فرمول شیمیایی این ترکیب RSiO3/2 است که در آن R میتواند هیدروژن یا هر آلکیل دیگر و یا سایر مشتقات گروههای آلی باشد. این مولکول دارای شکل کاملا مشخص و سایز در محدوده ی nm ۳-۱ است.
گروههای فعال R باعث اتصال قفسهی POSS به پلیمرها، با کوپلیمریزاسیون و یا پیوند به زنجیرهی پلیمری میشود. نانوساختارهای POSS به علت سایز نانو خود و همچنین به علت آسان بودن وارد کردن آنها در مواد پلیمری و توانایی ویژه آنها در تقویت پلیمرها توجه زیادی را به خود جلب کردهاند و به صورت فزایندهای در سنتز نانوکامپوزیتهای هیبریدی استفاده میشوند. گروههای سیلوکسان از نظر بیولوژیکی خنثی هستند و هدف استفاده از POSS در کامپوزیتها، بالا بردن پایداری زیستی و نیز افزایش خونسازگاری نانوکامپوزیتها است. منطق پشت این رویکرد این است که سیلیکون (Si) یک انرژی آزاد سطحی ناپایدار دارد که پروتئینها و پلاکتهای چسبنده را دفع میکند و نیز مقاومت به تخریب در برابر هیدرولیز و اکسیداسیون را افزایش میدهد [10].
4.1.3. تیتانیوم دی اکساید (TiO2)
TiO2یک ماده خنثی است که به صورت خودبهخود روی ایمپلنتهای Ti تشکیل میشود و این ایمپلنتها را به شدت زیست سازگار میکند. این ماده خون سازگاری خوبی دارد و باعث کاهش تشکیل شدن لخته و فعالیت پلاکتی میشود. همچنین TiO2 باعث خواص درمانی روی سلولهای اندوتلیال و استئوبلاست میشود. سرامیک TiO2به علت خونسازگاری عالی و درجه پایینی از خوردگی و سمیت، بیشترین استفاده را در ترکیبهای دارویی، مواد آنتی باکتریال، غشاهایی با خواص مکانیکی بهبود یافته و نیز پوششهای خود تمیز شونده داشته است. نانو ساختارهای TiO2 مانند تیتانیوم نانولولهها23 (TNTs)، به علت نسبت سطح به حجم بالا و نیز شباهت به نانوساختارهای فیزیولوژیکی مورد مطالعه بسیاری از پژوهشگران قرار گرفتهاند. مطالعات نشان دادهاند که TNTs باعث بهبود خونسازگاری و مقاومت به خوردگی فلز تیتانیوم شده است. TNTها به طور معمول فوق آبدوست هستند، مطالعات نشان دادهاند که چسبندگی پلاکتها به لایه TNTs آمورف فوق آبدوست، بسیار کم است. این مزیت باعث میشود که شکلگیری ترومبوز و لخته خونی بر روی این مواد بسیار کاهش یابد [11].
2.3. نانوکامپوزیتها برای بهبود اندوتلیالکردن گرافت
شکلگیری لایهی اندوتلیال روی سطح، خونسازگاری و زیست سازگاری را افزایش میدهد. هنگامیکه روی سطح لومینال گرافت، اندوتلیالیزیشن انجام میشود طول عمر و نتایج بالینی گرافت بهبود مییابد. یکی از نانومواد مناسب برای کاربردهای قلبی – عروقی، POSS است. مشخص شده است که نانوکامپوزیتهای برمبنای POSS خواص چسبندگی سلولی گرافتها را در مقایسه با کوپلیمرهای سیلیکونی موجود افزایش میدهند. دلیل این امر این است که نانوقفسها حجم بسیار کوچکی را در داخل پلیمر اشغال میکنند و منجر به ایجاد سطح بزرگی در پلیمر میشوند که این باعث افزایش اندوتلیالیزیشن میگردد[10.12].
3.3. نانوکامپوزیتها برای بهبود استحکام مکانیکی گرافتها
نانوکامپوزیتها از اجزای تشکیل دهندهی خودشان استحکام مکانیکی بیشتری دارند. مطالعات زیادی نشان دادهاند که استحکام مکانیکی نانوکامپوزیتها به مسیر، نظم و جهتگیری نانوفیلرها یا صفحات معدنی قرار گرفته در ماتریس پروتئینی نرم بستگی دارد. در کاری که بهوسیلهی استوت24 و همکارانش انجام شده، نانوفیلرهای کربن25 (CNF) در داخل پلی (لاکتیک- کو- گلیکولیک اسید) 26 (PLGA) جا داده شده است. این پژوهش نشان داده است که استحکام کششی پلیمر با افزودن CNF افزایش یافته است. همچنین تصاویر AFM نشان میدهد که اضافه کردن CNF به PLGA در نسبت ۵۰: ۵۰، مساحت سطح را از ۱۰٪ به بالای ۶۰٪ رسانده است که این مزیت به همراه بهبود خواص مکانیکی، این مواد را برای کاربرد در گرافتهای قلبی- عروقی مناسب کرده است[11.12].
ژانگ27 و همکارانش، از MWCNT برای استحکام مجراهای قلبی- عروقی آلژینات استفاده کردهاند. تستهای مکانیکی گرافتها در حضور MWCNT، جهت تعیین استحکام کششی و استحکام فشاری انجام شده است. مشخص شده که استحکام کششی گروه شاهد، گروه حاوی ۵/۰% از MWCNT و گروه حاوی ۱٪ از MWCNT به ترتیب ۱۹ ± ۳۸۲، ۲۲ ± ۴۲۰، ۲۳ ± ۴۲۲ کیلوپاسکال است. تغییر در غلظت MWCNT باعث تغییر در خواص مکانیکی مجراها شده است. فشار ترکیدگی گروه شاهد، گروه حاوی ۵/۰٪ از MWCNT و گروه حاوی ۱% از MWCNT به ترتیب ۱۴/۲۰۸، ۸۹/۲۱۵، ۶۵/۲۲۱ میلیمترجیوه است که نشاندهندهی ۷/۳٪ و ۵/۶٪ افزایش در استحکام فشاری برای نمونههای ۵/۰ و ۱% بوده است. بنابراین CNT یک کاندید برای افزایش استحکام مکانیکی گرافتهای عروقی است. عامل محدود کنندهی نانوکامپوزیتها سمیت آنهاست که قبل از استفاده از آنها در کاربردهای پزشکی بایستی بر آنها غلبه کرد [13].
4.3. اهمیت شیمی سطح گرافت در طراحی ایمپلنتهلی قلبی - عروقی
زیست سازگاری اساساً به وسیلهی خواص سطحی ایمپلنت تعیین میشود. شیمی سطح ایمپلنت و نیز خواص فیزیکوشیمیایی مانند ترشوندگی یا انرژی سطحی و توپوگرافی سطح، فاکتورهای مهمی هستند که جذب پروتئین، چسبندگی پلاکت و فعالیت آن را کنترل میکنند. علاوهبر موارد اشاره شده در بالا، فاکتور مهمی که برای بهبود خون سازگاری و اندوتلیالکردن سطح گرافتهای نانوکامپوزیتی بایستی به آن توجه کرد، آبدوست بودن و آبگریز بودن سطح گرافتها است که تعیینکننده نوع برهمکنشهای بین خون و گرافت است. میزان ترشوندگی سطح یک نقش بحرانی را در جذب پروتئینها و بیومولکولها که مسئول جذب سلولها هستند دارد و نیز در برهمکنش سطح با پلاکتها و انجام فرایند لختهشدن خون نقش مهمی ایفا میکند.
علاوهبر نوع مادهی استفاده شده در ساخت گرافت کامپوزیتی، روش تهیه این کامپوزیتها در تعیین خواص آبدوستی یا آبگریزی نقش بزرگی دارد. تنظیم چسبندگی پلاکت بر روی سطح یک ایمپلنت در تماس با خون یک جنبهی کلیدی در حوزهی پزشکی و مهندسی بافت است. شیمی سطح یک مشخصهی مهم در طراحی ایمپلنتها است و تعیینکنندهی گروههای عاملی در دسترس روی سطح است. این گروههای عاملی در برهمکنش با بیومولکولهایی که در تماس با سطح قرار میگیرند، شرکت میکنند [11.14].
4. نتیجهگیری
برطبق پژوهشهای انجام گرفته، مشخص شده است که ایمپلنتهای سنتزی باعث ایجاد آشوب در پارامترهای بیولوژیکی، بیومکانیکی و همودینامیکی در موقعیت جایگزینی میشوند که این بیشتر به نوع مواد انتخاب شده و طراحی ساختار آنها بستگی دارد. یکی از موارد ضروری در ایمپلنتهای قلبی- عروقی خونسازگاری آنها است و چون این ساختارها در تماس مستقیم با خون هستند، مواد استفاده شده در آنها نباید شامل هیچ گونه ترومبوز و آسیب به سلولهای قرمز خون2 باشند. به منظور دستیابی به این خصیصه، با توجه به خواص شگفتآوری مواد نانو، یکی از جدیدترین رویکردها استفاده از نانوکامپوزیتهای پلیمری است. به طور کلی استفاده از نانوکامپوزیتها در گرافتهای قلبی- عروقی سبب بهبود خونسازگاری، افزایش قدرت مکانیکی، افزایش فعالیت ضد میکروبی و اندوتلیال کردن خوب میشود.
منابع
[1] A.H. Blakemore, A.B. Voorhees Jr, The use of tubes constructed from vinyon “N” cloth in bridging arterial defects—experimental and clinical, Ann. Surg. 140 (1954) 324.
[2] R.Y. Kannan, H.J. Salacinski, P.E. Butler, G. Hamilton, A.M. Seifalian, Current status of prosthetic bypass grafts: a review, J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. An Off. J. Soc. Biomater. Japanese Soc. Biomater. Aust. Soc. Biomater. Korean Soc. Biomater. 74 (2005) 570–581.
[3] M.S. Conte, The ideal small arterial substitute: a search for the Holy Grail?, FASEB J. 12 (1998) 43–45.
[4] J.D. Humphrey, Mechanics of the arterial wall: review and directions, Crit. Rev. Biomed. Eng. 23 (1995).
[5] S. Ravi, E.L. Chaikof, Biomaterials for vascular tissue engineering, Regen. Med. 5 (2010) 107–120.
[6] W.M. Abbott, R.M. Green, T. Matsumoto, J.R. Wheeler, N. Miller, F.J. Veith, W.D. Suggs, L. Hollier, S. Money, H.E. Garrett, Prosthetic above-knee femoropopliteal bypass grafting: results of a multicenter randomized prospective trial, J. Vasc. Surg. 25 (1997) 19–28.
[7] H. Kurobe, M.W. Maxfield, C.K. Breuer, T. Shinoka, Concise review: Tissue‐engineered vascular grafts for cardiac surgery: Past, present, and future, Stem Cells Transl. Med. 1 (2012) 566–571.
[8] D. Klemm, D. Schumann, U. Udhardt, S. Marsch, Bacterial synthesized cellulose—artificial blood vessels for microsurgery, Prog. Polym. Sci. 26 (2001) 1561–1603.
[9] J. Meng, H. Kong, H.Y. Xu, L. Song, C.Y. Wang, S.S. Xie, Improving the blood compatibility of polyurethane using carbon nanotubes as fillers and its implications to cardiovascular surgery, J. Biomed. Mater. Res. Part A An Off. J. Soc. Biomater. Japanese Soc. Biomater. Aust. Soc. Biomater. Korean Soc. Biomater. 74 (2005) 208–214.
[10] R.Y. Kannan, H.J. Salacinski, J. De Groot, I. Clatworthy, L. Bozec, M. Horton, P.E. Butler, A.M. Seifalian, The antithrombogenic potential of a polyhedral oligomeric silsesquioxane (POSS) nanocomposite, Biomacromolecules. 7 (2006) 215–223.
[11] G. Kianpour, R. Bagheri, A. Pourjavadi, H. Ghanbari, In situ synthesized TiO2-polyurethane nanocomposite for bypass graft application: In vitro endothelialization and degradation, Mater. Sci. Eng. C. (2020) 111043.
[12] X. Xia, Y. Xia, Gold nanocages as multifunctional materials for nanomedicine, Front. Phys. 9 (2014) 378–384.
[13] Y. Zhang, F. Dolati, Y. Yu, I.T. Ozbolat, Effect of carbon nanotube reinforcement on coaxially extruded vascular conduits, Trans. North Am. Manuf. Res. Inst. SME. 42 (2014) 178–185.
[14] K. Yu, B.F.L. Lai, J. Gani, R. Mikut, K. Hilpert, J.N. Kizhakkedathu, Interaction of blood components with cathelicidins and their modified versions, Biomaterials. 69 (2015) 201–211.