1
ستاد ویژه توسعه فناوری نانو Iran Nanotechnology Innovation Council بستن
  • ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

  • بانک اطلاعات شاخص های فناوری نانو

  • سایت جشنواره فناوری نانو

  • سیستم جامع آموزش فناوری نانو

  • شبکه آزمایشگاهی فناوری نانو

  • موسسه خدمات فناوری تا بازار

  • کمیته استانداردسازی فناوری نانو

  • پایگاه اشتغال فناوری نانو

  • کمیته نانو فناوری وزارت بهداشت

  • جشنواره برترین ها

  • مجمع بین المللی اقتصاد نانو

  • اکو نانو

  • پایگاه اطلاع رسانی محصولات فناوری نانو ایران

  • شبکه ایمنی نانو

  • همایش ایمنی در نانو

  • گالری چند رسانه ای نانو

  • تجهیزات فناوری نانو

  • صنعت و بازار

  • باشگاه نانو

نانوسلولز و پیشرفت های اخیر آن در سیستم های دارورسانی

افراد مقاله : ‌ مترجم - نگار مختارزاده

موضوع : علم و پژوهش کلمات کلیدی : دارورسانی - نانو سلولز - نانوپزشکي تاریخ مقاله : 1399/12/16 تعداد بازدید : 291

سیستم های کنترلی دارورسانی با وجود پیشرفت های فراوان همچنان مشکلاتی دارند که برای رفع آن ها باید از راهکارهای جدیدتر استفاده کرد، که یکی از آن ها استفاده از پلیمرهای طبیعی مانند سلولز است. نانوسلولز یک پلیمر طبیعی مشتق شده از سلولز طبیعی می باشد که به طور گسترده در دسترس است. این مواد دارای ویژگی‌های برجسته‌ای مانند مقاومت مکانیکی بالا، سختی، وزن کم، زیست سازگاری و تجدید پذیر بودن هستند که برای طراحی سیستم‌های پیشرفته دارورسانی هم به عنوان حامل و هم به عنوان اکسپیانت سودمند می‌باشند. مطالعات اخیر نشان دهنده‌ی کاربردهای مختلف نانوسلولزها در سامانه‌ها و مسیرهای مختلف دارورسانی از جمله خوراکی، چشمی، داخل توموری، موضعی و ترانس درمال می باشند. نانوسلولزها به سه دسته کلی نانوبلور‌های سلولز، نانوفیبرهای سلولز و نانوسلولزهای باکتریایی تقسیم می‌شوند که در این مقاله خصوصیات فیزیکی و شیمیایی و روش‌های تولید آن‌ها مورد بررسی قرار گرفته است.

 

مقدمه
سیستم‌های کنترلی دارورسانی به عنوان فناوری‌های پیشرفته برای تحویل هدفمند و انتشار کنترل شده دارو تعریف می‌شوند. نگرانی عمده در مورد انتخاب مواد مناسب، طبیعی، غیر سمی و ارزان قیمت پلیمرها ضمن حفظ فعالیت زیستی و به حداقل رساندن عوارض جانبی نامطلوب است. پلیمرهای طبیعی مانند سلولز، نشاسته و گلیکوژن به طور گسترده‌ای برای برطرف کردن این نگرانی استفاده می‌شوند. نانوسلولز یک ماده تجدیدپذیر، قابل تجزیه زیستی و در مقیاس نانو است که ناشی از مواد طبیعی استخراج شده از انواع ارگانیسم‌ها (گیاهان، حیوانات و باکتری ها) است. این سیستم‌ها به دلیل نسبت سطح به حجم بالای آن‌ها و پلیمریزاسیون بالا، که باعث افزایش ظرفیت بارگیری و اتصال به عوامل درمانی می‌شود، می‌نواند سازوکار رهاسازی دارو را کنترل کند. خواص برجسته آن مانند مقاومت مکانیکی بالا، سختی، وزن کم، زیست سازگاری و تجدید‌پذیر بودن برای این محصولات مورد توجه هستند. نانوسلولزها می‌توانند هم به عنوان حامل و هم به عنوان اکسپیانت مورد استفاده قرار بگیرند. این مواد به سه گروه نانوبلور‌های سلولز (CNC) ، نانوفیبرهای سلولز (CNF) و سلولز باکتریایی (BC) تقسیم می‌شوند.

 

انواع نانوسلولز
نانوبلور سلولز (Cellulose nanocrystals)
معرفی
سلولز نانوبلور  ((NCC، نانوویسکر سلولز (CNW) و میکروبلور سلولز میله مانند از نام‌های دیگر این دسته است. سلولز را می‌تواند از چوب، کنف، پنبه، کتان، گندم، پوست توت، گیاه رامی، آویسل، سیب زمینی، چغندر قند، جلبک‌ها و جانوران نیام‌دار4 استخراج کرد. در فرآیند آماده‌سازی سلولز برای ساخت CNC قسمت بدون شکل آن جدا شده و قسمت بلوری آن باید حفظ شود. نواحی بلوری CNC از طریق پیوندهای درون مولکولی و بین مولکولی تشکیل می‌شوند. CNC ‌ها درصدبلور بالایی (حدود 54تا88٪) دارند. بلور‌ها دارای اشکال مختلفی مانند دوکی، میله‌ای یا سوزنی شکل هستند. اندازه آن‌ها بسته به نوع منبع سلولز متفاوت است. سایز سلولز گیاهی بین 5 تا 30 نانومتر و طول آن100 تا 500 نانومتر است. سلولزهای استخراج شده از جانوران نیام‌دار و جلبک‌ها دارای طول‌های متفاوتی از 100 نانومتر تا چند میکرومتر هستند. CNC ویژگی‌های منحصربه‌فردی همچون داشتن نسبت ابعادی بالا5، سطح مقطع بزرگ، مدول کشسانی بالا6، مقاومت مکانیکی بالا، شکل نانومیله یکنواخت، انبساط شکستگی کمتر7، خاصیت بلور مایع، زیست سازگاری، و آب دوستی دارد.جدول 1 شامل خلاصه انواع نانوسلولزها است.

تولید CNC
درابتدا باید سلولز از منبع آن جداسازی شود. بر این اساس این فرآیند شامل مراحل زیر است: (1) خشک کردن / خرد کردن / موم زدایی (2) خالص‌سازی (3) جداسازی لیگنان (مکانیکی، شیمیایی، بیولوژیکی، یا ترکیبی) (4) رنگبری (5) فیلتراسیون / شستشو / خشک کردن. پس از تهیه‌ی سلولز چندین روش برای ساخت CNC وجود دارد از جمله هیدرولیز آنزیمی که یک روش معمول است. هیدرولیز اسیدی که می‌تواند با اسیدهای غلیظ مانند سولفوریک، هیدروکلریک، نیتریک و غیره انجام شود. روش دیگر با استفاده از هیدرولیز آب زیربحرانی (120 درجه سانتیگراد و 20.3 میلی آمپر برای 60 دقیقه) در یک راکتور فولاد ضد زنگ انجام می‌شود. در روش مایعات یونی از 1_ بوتیل _3_ متیل مییدازولیوم هیدروژن سولفات (bmimHSO4) برای حل سلولز وتشکیل CNC استفاده می‌شود. روش اکسیداسیون که درآن موادی مانند سدیم پریودات - کلرید سدیم، سولفات آمونیوم، یا (TEMPO) 2، 2، 6، 6- تترامتیل پیپریدین_1_ اکسیل به عنوان اکسیدکننده‌های قوی مورد استفاده قرار می‌گیرند و سرانجام تیمار‌های مکانیکی7 مانند هموژنیزاسیون، ریزسیال سازی، فراصوت، مایکروویو، گرمایش معمولی و آسیاب دیسک مرطوب از جمله این موارد هستند که به عنوان روش‌های متداول برای به دست آوردن CNC استفاده می‌شوند. برخی از مطالعات از ترکیب روش‌های فوق استفاده کرده‌ا‌‌ند.جدول 2 شامل خلاصه اطلاعات تولید CNC است.

 

نانوفیبر سلولز (Cellulose nanofibers)
معرفی
سلولز نانوفیبریله شده، سلولز میکرو فیبریله شده و نانوفیبریل‌های سلولز نام‌های دیگری هستند که برای CNF استفاده می‌شوند. منبع CNF مشابه منبع CNC است و همچنین از لحاظ ساختار مولکولی مشابه هستند. اختلاف عمده بین CNC و CNF از لحاظ مورفولوژی و وضعیت تبلور CNF است. زنجیره‎ها در CNF صاف و بلند هستند و به دلیل درهم تنیدگی زنجیره‌ها تعیین طول آن‌ها دشوار است. با این حال به طور کلی با استفاده از روش میکروسکوپ طول آن‌ها بیش از 1 میکرومتر در نظر گرفته می‌شود. قطرهای CNF بسته به فرآیند دفیبریلاسیون و پیش تیمار8 بین 3تا100 نانومتر است. در حالی که CNC فقط ساختار بلوری دارد، ساختار CNF از هر دو بخش بدون شکل و متبلور تشکیل شده است و به دلیل وجود قسمت‌های بدون شکل انعطاف پذیرتر از CNC هستند. CNF دارای ویژگی‌هایی مانند آب‌دوستی، زیست سازگاری و سطح مقطع بزرگ است.

تولید CNF
 تهیه CNF از مواد اولیه به یک پروسه قوی از تیمارهای مکانیکی (با یا بدون فرآیندهای پیش تیمار و پس تیمار) نیاز دارد. با این حال، بیشتر بسته به خواص مواد اولیه و درجه فرآیند قبل از تیمار مکانیکی یک پیش تیمار شیمیایی لازم است. چندین پیش تیمار که معمولاً مورد استفاده قرار می‌گیرند شامل پیش تیمار با کمک حلال، هیدرولیز با اسید آلی، تقسیم آنزیماتیک، اکسیداسیون TEMPO، اکسیداسیون کلرید- پریودات، سولفوناسیون اکسیداتیو، کاتیونیزاسیون، کربوکسی متیلاسیون، مایعات یونی و محلول یوتکتیک عمیق می‌شود. انتخاب روش مناسب ممکن است به ویژگی‌های سطح داخلی، تغییر تبلور، و حتی از بین بردن پیوندهای هیدروژنی زیست مولکول‌های سلولز بستگی داشته باشد. تبمارهای مکانیکی برای تهیه CNF شامل همگن‌سازی با فشار بالا، آسیاب توپی، آسیاب اصطکاکی فوق ریز، اکستروژن دو پیچه، منجمد کردن، مخلوط کردن، انفجار بخار، و برخورد متقابل آبی می‌شود. جدول 3 شامل خلاصه اطلاعات تولید CNF است.

 
سلولز باکتریایی (BC)
معرفی
 سلولز میکروبی، نانو سلولز باکتریایی و سلولز زیستی از نام‌های دیگر این دسته است. بر خلاف CNC و CNF، به‌وسیله‌ی باکتری‌ها از قند کم وزن تولید می‌شود. بنابراین، سلولز تولید شده بدون آلودگی و ناخالصی‌هایی مانند لیگنین، پکتین و همی‌سلولز که معمولاً در محصولات CNC و CNF یافت می‌شود هستند. انواع مختلف باکتری‌های گرم مثبت و گرم منفی می‌توانند برای تولید BC استفاده شوند. باکتری‌ها در محیط‌های غذایی آبی انکوبه می‌شوند و نانوسلولز به عنوان یک اگزوپلی ساکارید در لایه فوقانی (لایه در تماس با هوا) تشکیل می‌شود. این مواد عمدتا از آب (بیشتر از 99٪) و یک شبکه نانوفیبری با قطر 20تا100 نانومتر تشکیل شده‌اند. خواص این سلولز را می‌توان کنترل کرد به عنوان مثال با دستکاری بستر و شرایط کشت و با انتخاب سویه باکتریایی مناسب این امر امکان‌پذیر است. از ویژگی‌های آن می‌توان به تخلخل بالا، قالب پذیری6، قابلیت انعطاف پذیری، سازگاری با خون، وزن مولکولی متوسط ​​ (مگاوات) ، پایداری مکانیکی و تبلور اشاره کرد.

تولید (Bacterial cellulose)
قبل ازتولید BC چندین عامل مانند انتخاب سویه‌هایی با ظرفیت بالا برای تولید و بهینه‌سازی شرایط رشد باید در نظر گرفته شوند. تولید BC می‌تواند تحت شرایط ساکن در ظروف با سطح وسیع، با اکسیژن رسانی و با یا بدون تلاطم انجام شود.این فرآیند می‌تواند به‌وسیله‌ی انواع مختلف واکنشگرهای زیستی با هوادهی تولید شود. انواع روش‌های متداول شامل استاتیک، محیط کشت لرزان، راکتور بیولوژیکی هوا بالارونده، راکتور بیولوژیکی دیسک چرخان و راکتور بستر قطره‌ای می‌شوند. هر روش فرایند متفاوتی دارد و BC را با ویژگی‌های مختلف تولید می‌کند. تولید استاتیک بیشتر برای بیوسنتز BC تا دو هفته در مقیاس آزمایشگاهی استفاده می‌شود. محیط کشت لرزان برای تولید در مقیاس بزرگ مناسب است که شامل افزایش تقاضا اکسیژن رسانی به باکتری می‌شود. این روند ممکن است منجر به بی‌ثباتی ژنتیکی باکتری‌ها شود و عملکرد BC کاهش یابد. اشکال مختلف (بیشتر کروی) با اندازه ذره‌ای متفاوت در این روش تولید می‌شوند. تولید در بیوراکتور هوا بالارونده شامل تأمین اکسیژن با انرژی کافی ومصرف برق کم است و نانوسلولزها به شکل گلوله تولید می‌شوند. بیوراکتور دیسک چرخان بازده تولید همسانی با تولید استاتیک دارد.تولید در یک راکتور بستر قطره‌ای غلظت اکسیژن بالایی نیاز داشته و نیروهای برشی کمی فراهم می‌کند که نتیجه آن ورقه‌های نامنظم BC می‌شود. در جدول1 خلاصه انواع نانوسلولزها را مشاهده می‎‌کنید. جدول 4 شامل خلاصه اطلاعات تولید BC است.

 

استفاده از نانوسلولز در سیستم‌های دارورسانی
نانوسلولز‌ها می‌توانند به عنوان اکسپیانت و حامل در سیستم‌های دارورسانی استفاده بشوند. پیوسته رهش کردن دارو یکی از مطلوب‌ترین نتایج حاصل از نانوسلولزها است. این مواد می‌توانند با سازوکار‌های مختلفی مانند احتباس آب، تشکیل فیلم، افزایش چسبندگی و کنترل رئولوژی به اصلاح رهش دارو کمک کنند.

 

دارورسانی خوراکی
این مسیر دارورسانی دارای چندین مزیت مانند سهولت استفاده، هزینه کم، ایمنی و عدم تهاجم است. در بیماری‌های مزمن که به استفاده مکرر دارو نیاز دارند یک مسیر مطلوب برای تجویز است. با این حال چندین مشکل مانند تخریب به‌وسیله‌ی آنزیم، هیدرولیز و نفوذپذیری کم اپیتلیوم روده در دستگاه گوارش را هم شامل می‌شوند. بنابراین نیاز به راهبردهای جدید برای غلبه بر چنین محدودیت‌هایی است. در این راستا نانوسلولز با خواص منحصربه‌فرد خود می‌تواند در سیستم‌های نوآورانه دارورسانی به عنوان یک راهکار جدید استفاده شود. نتایج مطالعات اخیر در ساخت داروهای خوراکی مبتنی بر نانوسلولز در جدول 5 نشان داده شده است.

 

دارورسانی چشمی
رساندن موثر داروها به چشم به دلیل ساختار متمایز آن و چندین سازوکار محافظ برای مهار نفوذ اجسام خارجی و مولکول‌های دارویی کار مشکلی است. فراهمی زیستی پس از تجویز موضعی چشم بسیار کم است (کمتر از 5 درصد) به خصوص برای قطره‌های چشمی، که بعد از استفاده از روی چشم شسته می‌شوند. در این مورد افزایش دفعات تجویز دارو مورد نیاز است، که منجر به ظهور بیشتر عوارض جانبی می‌شود. برای غلبه بر این مشکل به افزایش زمان ماندگاری دارو در چشم نیاز است. با پلیمرهایی مانند سلولز، آلژینات، پکتین و زانتان می‌توان به این خواسته دست پیدا کرد. نتایج مطالعات اخیر در ساخت داروهای چشمی مبتنی بر نانوسلولز در جدول 6 نشان داده شده است.

 

دارورسانی داخل توموری
 یکی دیگر از سیستم‌های دارورسانی که می‌توان از نانوسلولز‌ها استفاده کرد درمان موضعی و مستقیم تومورهای سرطانی است. نتایج مطالعات اخیر در ساخت داروهای داخل توموری مبتنی بر نانوسلولز در جدول 7 نشان داده شده است.

 

دارورسانی موضعی
 هدف اصلی از مصرف موضعی برای رساندن مستقیم دارو به مناطقی از پوست است که زخمی، ملتهب، تحریک شده، خارش دار یا آلوده هستند است. یکی از مصارف متداول دارورسانی موضعی برای عفونت‌های پوستی است به همین دلیل، بیشتر پایه‌های نانوسلولز سیستم‌های دارورسانی موضعی به عنوان پانسمان تهیه می‌شوند. نتایج مطالعات اخیر در ساخت داروهای موضعی مبتنی بر نانوسلولز در جدول 8 نشان داده شده است.

 

دارورسانی ترانس درمال
 داروی ترانس درمال برای غلبه بر محدودیت‌های تجویز داروی خوراکی و تزریقی، با عدم عبور از دستگاه گوارش و متابولیسم پیش سیستمیک کبدی، تنظیم سطح سرمی دارو برای بهبود نسبت کارآیی و تحمل دارویی و طولانی کردن رهش دارو استفاده می‌شود. نتایج مطالعات اخیر در ساخت داروهای ترانس درمال مبتنی بر نانوسلولز در جدول 9 نشان داده شده است.

 

نتیجه
 هدف از این بررسی توصیف کاربردهای بالقوه نانوسلولز در دارورسانی بوده و.بدون شک نانوسلولز توانایی به کارگیری در صنعت داروسازی را دارد، با این حال بسیاری از نتایج به دست آمده از مطالعات اخیر ارزیابی سمیت را انجام نداده‌اند. سمیت سیستم‌های دارورسانی مبتنی بر نانو سلولز نباید نادیده گرفته شود. سطح وسیع نانوسلولزها، که یکی از ویژگی‌های منحصربه‌فرد آن است، ممکن است در مسمومیت ناشی از آن‌ها به دلیل واکنش پذیری بالا نقش داشته باشد. به عنوان مثال در دارورسانی ریوی دارو می‌تواند وارد خون شود. همچنین یک احتمال وجود دارد که نانوسلولز در بدن تجمع یافته و باعث سمیت شود. بنابراین، نانوسلولزها باید از نظر سم‌شناسی، اثرات بالقوه بر سلامتی و خطرات ایمنی بررسی شوند.

 

منبع

Hasan, N., Rahman, L., Kim, SH. et al. “Recent advances of nanocellulose in drug delivery systems”. J. Pharm. Investig. 50 (2020) 553–572.

https: //doi.org/10.1007/s40005-020-00499-4.