1
ستاد ویژه توسعه فناوری نانو Iran Nanotechnology Innovation Council بستن
  • ستاد ویژه توسعه فناوری نانو

  • بانک اطلاعات شاخص های فناوری نانو

  • سایت جشنواره فناوری نانو

  • سیستم جامع آموزش فناوری نانو

  • شبکه آزمایشگاهی فناوری نانو

  • موسسه خدمات فناوری تا بازار

  • کمیته استانداردسازی فناوری نانو

  • پایگاه اشتغال فناوری نانو

  • کمیته نانو فناوری وزارت بهداشت

  • جشنواره برترین ها

  • مجمع بین المللی اقتصاد نانو

  • اکو نانو

  • پایگاه اطلاع رسانی محصولات فناوری نانو ایران

  • شبکه ایمنی نانو

  • همایش ایمنی در نانو

  • گالری چند رسانه ای نانو

  • تجهیزات فناوری نانو

  • صنعت و بازار

  • باشگاه نانو

روش نوین فوتوترمال در درمان سرطان با استفاده از نانومواد دوبعدی جدید

افراد مقاله : ‌ نویسنده اول - مرضیه سلیمی , نویسنده دوم - محمدعلی شکرگزار , نویسنده سوم - حمید دلاوری حسن کیاده , نویسنده چهارم - منوچهر وثوقی

موضوع : آموزش و ترویج کلمات کلیدی : سرطان - نانوساختار دو بعدی تاریخ مقاله : 1400/09/26 تعداد بازدید : 269

سرطان یکی از بیماری هایی است که سالیانه افراد زیادی را به کام مرگ می کشاند. به همین جهت تحقیقات گسترده ای به منظور یافتن روش ها و داروهای نوین برای درمان این بیماری در حال انجام است. نانوفناوری با معرفی نانوساختارهایی که قابلیت جذب و تبدیل نور به گرما را دارند، دریچه تازه ای در درمان این بیماری با استفاده از روش فوتوترمال تراپی گشوده است. فوتوترمال تراپی اگر با درمان های رایج سرطان به کار گرفته شود باعث افزایش چشمگیر تاثیر درمان و کاهش عوارض جانبی حاصل از سایر روش ها می گردد. در این مقاله مروری به خانواده مهمی از مبدل های فوتوترمال (دی کالکوژن های فلزات واسطه) که اخیرا مورد توجه قرار گرفته اند می پردازیم. ساختار کریستالی، خواص فیزیکی و روش های سنتز این مواد را مورد بررسی قرار می دهیم. سپس تاثیر این مواد را به عنوان مبدل فوتوترمال مورد مطالعه قرار می دهیم.

 

1. مقدمه

مطابق آمارهای انتشار یافته به‌وسیله‌ی سازمان جهانی بهداشت (WHO)، سرطان با قرار گرفتن در رتبه دوم عوامل مرگ و میر در جهان، یک عامل جدی تهدید‌کننده سلامتی انسان‌ها است [1]. درمان‌های مرسوم این بیماری همانند شیمی درمانی، پرتو درمانی و جراحی باعث ایجاد برخی عوارض جانبی برای بیمار می‌شوند که در صورت بهبود بیماری، این عوارض تا آخر عمر بیمار همراه وی خواهند بود [2]. همچنین بسیاری از سرطان‌ها در طی فرآیند درمان نسبت به اثرات درمانی داروی مصرفی مقاوم می‌شوند. بنابراین برای غلبه بر مشکلات ذکر شده روش‌های درمانی نوینی با کمک فناوری نانو مورد بررسی قرار گرفته است. فوتوترمال تراپی[1] (PTT) یکی از این روش‌های درمانی است که نسبت به سایر روش‌های درمانی کمترین میزان تهاجم را دارد زیرا مولکول‌های آب، ملانین و هموگلوبین که مهمترین عوامل جذب نور در بدن هستند، در محدوده طول موج nm 700-900 (طول موج مورد استفاده در فوتوترمال تراپی) کمترین میزان جذب نور را دارند.[3]. به همین دلیل این روش از جمله روش‌هایی است که در حال گسترش است.

برای درمان موثر با استفاده از روش فوتوترمال با بازده بالا، وجود یک عامل تبدیل نور به گرما (PTA) بسیار ضروری است. در مبدل‌های فوتوترمال با اندازه نانومتری، ظرفیت فوتوترمال به تشدید پلاسمون سطحی (SPR[2]) بستگی دارد که به واسطه تشدید نوسان الکترون‌های آزاد سطح نانوذره در اثر تابش نور اتفاق می افتد. در این فرآیند نانوذرات می‌توانند باعث پراکندگی نور تابیده شوند و یا آن را جذب کنند [4, 5]. جذب نور باعث برانگیختگی الکترون‌های آزاد در سطح ذرات می‌شود که این الکترون‌ها برانگیخته می‌توانند با نشر نور (لومینسانس) یا آزاد کردن گرما به سطوح انرژی پایین‌تربازگردند. در پدیده فوتوترمال، نانوذرات با قابلیت جذب بالا و لومینسانس کم می‌توانند موثرترین تبدیل نور به گرما را داشته باشند. بنابراین در کاربردهای فوتوترمال تراپی علاوه‌بر پارامترهای لیزر (مانند زمان تابش و توان لیزر) باید بازده نانوذرات در تبدیل نور به گرما مورد توجه قرار گیرد. تا کنون تحقیقات زیادی به منظور یافتن عامل موثر در درمان فوتوترمال انجام گرفته است که علاوه‌بر داشتن بازده بالا، سمیتی برای بدن ایجاد نکند. مطابق تحقیقات صورت گرفته در یک دهه گذشته، مواد دو بعدی دسته‌ای از مواد هستندکه به دلیل دارا بودن ویژگی‌های فیزیکی و شیمیایی منحصربه‌فرد توانسته‌اند توجهات بسیاری را به خود جلب کنند. گرافن به عنوان مشهورترین نانوماده دوبعدی با خواص فیزیکی و شیمیایی ویژه، از سال 2004 به طور گسترده در زمینه‌های مختلف مورد استفاده قرار گرفته است [6]. جذب قابل توجه گرافن در محدوده NIR باعث شده است که در زمینه فوتوترمال تراپی به آن پرداخته شود. سمیت ناشی از گروه‌های عاملی موجود در سطح گرافن با پوشش دهی مناسب این ماده با مواد زیست سازگاری نظیر پلی اتیلن گلیکول برطرف شده است [7]. گرافن اکساید (GO[3]) و گرافن اکساید کاهش یافته (rGO[4]) افزایش دمای موثرتری را در اثر تابش لیزر nm 808 ایجاد می‌کنند به طوریکه به طور کامل قادر به تخریب بافت تومور هستند [8]. دی کالکوژن‌های فلزات واسطه (TMD[5]) دسته دیگری از مواد دو بعدی هستند که پتانسیل بالایی در کاربردهای بیولوژیکی دارند. خواص اپتیکی منحصربه‌فرد، سطح ویژه بسیار زیاد که باعث می‌شود بتوان آن‌ها را به راحتی با پلیمرهای زیست سازگار، بیومولکول‌ها یا داروها عامل دار کرد، سمیت کم و جذب نور NIR زیاد از جمله خواصی است که این مواد را به عنوان مبدل‌های امیدبخش فوتوترمال تراپی معرفی می‌کند [9]. در این مقاله به بررسی ساختار TMD ها، روش‌های سنتز آن‌ها و کاربرد آن‌ها در فوتوترمال تراپی پرداخته می‌شود.

 

2.  ساختار کریستالی و خواص فیزیکی

 TMD‌ها مواد لایه‌ای با ترکیب شیمیایی MX2 هستند که M معرف اتم فلز واسطه مرکزی و X معرف اتم‌های کالکوژن (Te، Se و S) است [10]. در بین این  TMD‌های لایه ای، TMD‌ هایی که اتم مرکزی آن متعلق به گروه 6 جدول تناوبی است، از نظر علمی و فناوری دارای اهمیت ویژه‌ای هستند. از جمله این مواد می‌توان MoS2، WS2، MoSe2 و WSe2 را نام برد [11]. در ساختار لایه‌ای این مواد، تک لایه‌های MX2 واحد‌های سازنده کریستال MX2 هستند که شامل صفحات اتمی شش گوشه پکیده از اتم‌های فلزی M هستند که بین دو صفحه شش گوشی پکیده از اتم‌های کالکوژن X ساندویچ شده‌اند (شکل 1). اتم‌هایی که در یک لایه قرار دارند به‌وسیله‌ی پیوند کووالانسی به یکدیگر متصل شده‌اند در حالیکه بین اتم‌های درونی لایه‌ها نیروی ضعیف وان دروالس وجود دارد.

خواص اپتیکی  TMD‌ها به تعداد لایه‌های این مواد بستگی دارد. به عنوان مثال، نمونه بالک MoS2 دارای گاف انرژی غیر مستقیم است در حالیکه گاف انرژی مربوط به تک لایه‌های این ماده از نوع مستقیم است [12]. بنابراین فوتون‌هایی که انرژی آن‌ها از گاف انرژی بیشتر باشد به راحتی به‌وسیله‌ی تک لایه MoS2 جذب می‌شوند. همچنین، جذب اپتیکی به دلیل برهمکنش قوی بین الکترون‌ها و حفره ها، به گذارهای اکسایتونی وابسته است. در مطالعه‌ای که به‌وسیله‌ی Zheng و همکارانش به منظور مقایسه جذب اپتیکی تک لایه، چند لایه و بالک MoS2 انجام گرفت، جذب اپتیکی تک لایه این ماده بالاترین مقدار را نشان داد که به گذارهای اکسایتونی مستقیم در نقطه K منطقه اول بریلوئن مربوط می‌شود [13].

 TMD‌ها به علت داشتن مساحت سطح بالا به راحتی عامل دار می‌شوند و با محیط پیرامون برهم کنش زیادی دارند. در هریک از صفحات تشکیل دهنده TMD‌ ها هیچ پیوند آویزانی وجود ندارد، به همین دلیل به راحتی با مواد شیمیایی موجود در محیط واکنش نمی‌دهد که این امر موجب پایداری بالای آن در محیط‌های آب و هوا می‌شود که این مواد را برای استفاده در کاربردهای زیستی مناسب می‌سازد [14].

 

3. روش‌های سنتز TMD ها

تا کنون روش‌های متفاوتی برای سنتز  TMD‌ها معرفی شده است. در حالت کلی روش‌های سنتز  TMD‌ها به دو دسته کلی بالا به پایین و پایین به بالا تقسیم می‌شود. برش مکانیکی[6]، لایه‌برداری فاز مایع[7] و لایه‌برداری شیمیایی و الکتروشیمیایی از جمله روش‌های مرسوم مورد استفاده در سنتز  TMD‌ها هستند که در دسته روش‌های بالا به پایین قرار می‌گیرند. از جمله روش‌های پایین به بالا که به طور عمده برای سنتز این مواد استفاده می‌شود می‌توان رسوب دهی شیمیایی بخار[8] (CVD) و هیدروترمال را نام برد. انتخاب روش مناسب سنتز باید با توجه به عواملی چون کاربرد خاص نانوساختار مورد نظر، هزینه، سازگاری با محیط زیست، تعداد لایه ها، ضخامت، نرخ تولید و... صورت بگیرد.

 

4. کاربرد  TMD‌ها در درمان فوتوترمال

 TMD‌ها به دلیل نسبت سطح به حجم بالا، زیست سازگاری، قابلیت بالای تبدیل نور به گرما و پایداری نوری به عنوان مبدل‌های مناسب فوتوترمال به منظور درمان تومورهای سرطانی در دهه گذشته به‌وسیله‌ی گروه‌های زیادی مورد بررسی قرار گرفته‌اند. در بین خانواده  TMD‌ها نانوورقه‌های WS2 و MoS2 به دلیل بازده بالاتر تبدیل نور مادون قرمز نزدیک به گرما نسبت به دیگر اعضای این خانواده، بیشترین توجه را به خود جلب کرده‌اند. در ادامه به بررسی مطالعات انجام گرفته در مورد این دو ماده خواهیم پرداخت.

دی سولفید تنگستن (WS2) به علت دارا بودن ساختار لایه‌ای همانند گرافن می‌تواند به عنوان نانوحاملی در دارورسانی موثر باشد [16]. WS2 به علت جذب بالای طول موج‌ها در محدوده مادون قرمز نزدیک (NIR) و قابلیت تضعیف اشعه ایکس توانایی آن را دارد که به عنوان یک مبدل در فوتوترمال تراپی و یک عامل کنتراست برای تصویربرداری فوتوآگوستیک[9] (PAT) و مقطع نگاری رایانه ای[10] (CT) عمل کند. اما آنچه نانوورقه‌های WS2 را در کاربردهای پزشکی بسیار جذاب کرده است، استفاده از این نانوورقه‌ها به عنوان بسترهای چندگانه برای استفاده در ترکیب روش‌های درمانی مختلف همچون فوتوترمال تراپی و شیمی درمانی و همچنین روش‌های مختلف تصویربرداری به صورت ترکیبی و همزمان است. در ادامه به بررسی موارد جالب توجه این نانوورقه‌ها به عنوان مبدل فوتوترمال و همچنین بسترهای چندگانه درمانی می‌پردازیم.

برای اولین بار در سال 2013، Cheng و همکارانش [17] نانوورقه‌های WS2 را به عنوان مبدل‌های جدید فوتوترمال که می‌توان به طور همزمان تصویربرداری زیستی را با آن‌ها انجام داد، معرفی کردند. این گروه نانوورقه‌های WS2 را با پلیمر پلی اتیلن گلیکول[11] (PEG) پوشش داده و پس از تزریق درون توموری نانوساختارهای WS2-PEG به مقدار mg.kg-1 2 یا تزریق درون وریدی به مقدار mg.kg-1 20 از ماده به ترتیب پس از گذشت مدت زمان 5/0 و 24 ساعت، تحت تابش لیزر مادون قرمز با طول موج nm 808 و توان اندک W.cm-2 8/0 به مدت 5 دقیقه قرار دادند و موفق شدند دمای سطح تومور را در این زمان کوتاه از C 30 به C 65 برسانند. نتایج به‌دست آمده نشان داد که در هر دو نوع تزریق، تومور به طور کامل از بین رفت (شکل 2) و پس از 45 روز هیچ بازگشتی مشاهده نشد. حتی در زمان حیات موش‌ها هیچ تغییر رفتاری از جمله کاهش یا افزایش وزن، کاهش اشتها، میزان فعالیت، وضعیت عصبی و یا وضعیت ادرار مشاهده نشد. و نتایج به‌دست آمده حداقل در مورد این دوز از تزریق حاکی از عدم سمیت WS2-PEG است.آن‌ها همچنین از این ماده به عنوان عامل کنتراست در تصویربرداری CT و PAT نیز استفاده نمودند.

در مطالعات دیگری که به‌وسیله‌ی Liu و همکارانش انجام گرفت [18]، نانو ورقه‌های 1T-WS2 (1T نشان دهنده شبکه بلوری سه گوشی است) به روش هیدروترمال سنتز شدند. نتایج نشان می‌داد که ورقه‌های با سایز nm 150 آبدوستی خوبی دارند و جذب بسیار قوی در ناحیه NIR نیز دارند. بعد از تزریق درون توموری این نانو ساختارها (µL 40، mg mL-1 2/1)، دمای تومورهای Hela در موش‌های NOD/SCID تحت تابش لیزر با طول موج nm 808 و توان W.cm-2 6/0 به مدت 4 دقیقه به سرعت تا C 50 افزایش یافت و به مدت 6 دقیقه در همین دما باقی ماند. تومور بعد از 4 روز به طول کامل از بین رفت و در طول دوره درمان بازگشت مجدد تومور مشاهده نشد.

ساختار دیگری که اخیرا بر پایه نانوورقه‌های WS2 سنتز شده، نانوکپسول‌های Fe (III) @WS2-PVP هستند که علاوه‌بر زیست تجزیه‌پذیر و زیست سازگار بودن، قرار دادن داروی دوکسی روبیسین روی این نانوساختار امکان درمان ترکیبی فوتوترمال و شیمی درمانی را فراهم می‌آورد (شکل 3) [19]. واکنش اکسایش-کاهش بین  Fe (III) و WS2 در این نانوکپسول منجر به تولید گونه‌های Fe2+ و WO4- می‌شود. Fe2+ ایجاد شده می‌تواند به Fe3+ اکسید شود که دوباره با Fe (III) @WS2-PVP واکنش داده و به طور مداوم باعث تولید Fe2+ و WO4- شود. این چرخه ادامه دار واکنش اکسایش-کاهش باعث افزایش زیست تجزیه پذیری و رهایش داروی دوکسی روبیسین از این نانوساختار می‌شود. از طرفی اسیدی بودن محیط تومور و حضور H2O2 و H+ در این محیط باعث شتاب گرفتن تولید Fe2+ و رهاسازی داروی دوکسی روبیسین می‌شود. Fe2+ تولید شده با  H2O2‌های ذاتی درون تومور وارد یک واکنش سریع فنتون می‌شود که نتیجه آن تولید رادیکال‌های به شدت سمی هیدروکسیل به منظور از بین بردن سلول‌های سرطانی است. این درمان ترکیبی فوتوترمال و شیمی درمانی به همراه استفاده از نانوکاتالیست‌ها در از بین بردن سلول‌های سرطانی بسیار موثر واقع شده است.

نانوورقه‌های مولیبدن دی سولفید (MoS2) از جمله نانوساختارهایی است که به عنوان مبدل فوتوترمال تراپی و همچنین نانوحامل در دارورسانی توجهات بسیاری را به خود جلب کرده است و تحقیقات در این زمینه همچنان ادامه دارد. محدودیت عمده این نانوساختار به عنوان یک عامل موثر در زمینه زیست پزشکی پایداری اندکی آن در محیط‌های بیولوژیکی است [20] که به منظور غلبه بر این محدودیت مطالعات بسیاری صورت گرفته است و این نانوورقه‌ها را با پلیمرها و مولکول‌های مختلف زیست سازگار و قابل حل در آب اصلاح سطحی نموده‌اند.

Choe و همکارانش [21] برای اولین بار در سال 2013 ادعا کردند که نانوساختارهای دوبعدی MoS2 عوامل موثر در درمان فوتوترمال هستند که قادرند بازده بیشتری از نانومیله‌های طلا، گرافن و مشتقات آن داشته باشند. مطابق گزارش‌ این گروه، MoS2 دارای ضریب خاموشی L.g-1.cm-1 2/29 در طول موج nm 800 است این در حالی است که ضریب خاموشی گزارش شده برای گرافن اکساید (GO) L.g-1.cm-1 6/3، برای اغلب نانومیله‌های طلا L.g-1.cm-1 9/13 و برای گرافن اکساید کاهش یافته (rGO) حدود L.g-1.cm-1 6/24 است [22].

به منظور افزایش میزان ورود نانوساختار به درون سلول‌ها و اثربخشی بیشتر درمان، ترکیب دو روش درمانی فوتوترمال و فوتودینامیک تراپی یکی از گزینه‌های مورد بررسی محققان بوده است. طبق تحقیقات صورت گرفته به‌وسیله‌ی Liu و همکارانش [23]، نانوورقه‌های پوشش داده شده با پلی اتیلن گلیکول (MoS2-PEG) علاوه‌بر دارا بودن نقش مبدل فوتوترمال، به عنوان حامل برای Ce6 که یک عامل موثر در فوتودینامیک تراپی است نیز ایفای نقش می‌کنند و باعث افزایش چشمگیر فوتودینامیک تراپی به صورت برون تنی و در اثر تابش نور لیزر با طول موج nm 660 در مورد سلول‌های سرطان سینه (471 cell line) می‌شوند. داده‌های مربوط به آزمایشات درون تنی و برون تنی روی این نانوساختار موفقیت آمیز بودن درمان ترکیبی PTT و PDT را با تابش لیزر با طول موج‌های nm 808 و 660 تایید می‌کند. مزیت دیگر این نانوساختار این است که علاوه‌بر اثرات درمانی قابل توجه، به عنوان عامل کنتراست در تصویربرداری PAT، قابلیت ردیابی نانوساختار درون بدن را فراهم می‌کند.

طی بررسی‌های دیگری که به‌وسیله‌ی همین گروه در همان زمان انجام گرفت [20]، نانوورقه‌های MoS2 به وسیله پلی اتیلن گلیکول (PEG) عامل دار شدند و سپس اسید فولیک به این ساختار متصل گردید. پلیمر PEG در اینجا دو نقش را ایفا می‌کند. اولا باعث افزایش زیست سازگاری نانوورقه‌ها می‌گردد و به طور همزمان منجر به اتصال اسیدفولیک به منظور ورود هدفمند به درون سلول سرطانی می‌شود. آن‌ها توانستند با استفاده از عکسبرداری با NIR که به‌وسیله‌ی نانوورقه‌ها به خوبی انجام می‌شد و رهایش کنترل شده داروی دوکسی روبیسین، حذف کامل تومور را گزارش کنند. این گروه در ادامه تحقیقات خود بر روی نانوساختار MoS2-PEG که نانوذرات سوپرپارامغناطیس اکسید آهن روی آن قرار گرفته است، علاوه‌بر روش درمانی PTT و تصویربرداری PAT، تصویربرداری تشدید مغناطیسی هسته[12] (MRI) و مقطع نگاری گسیل پوزیترون[13] (PET) را مورد بررسی قرار دادند (شکل 4) [24]. به منظور بهره‌گیری از تصویربرداری هسته‌ای PET از یون‌های مس 64 استفاده کردند که به راحتی می‌تواند در مکان‌هایی که نقص اتم مولیبدن وجود دارد جذب شده و با اتم سولفور تشکیل پیوند دهد بدون اینکه نیاز به هیچ گونه مولکول واسطه‌ای برای ایجاد پیوند وجود داشته باشد. این پلتفرم دوبعدی روی موش‌هایی که با سلول‌های 4T1 سرطانی شده بودند مورد آزمایش قرار گرفت. تابش نور لیزر nm 808 منجر به حذف کامل تومور گردید (شکل 4-ج) در حالیکه تصویربرداری سه گانه به راحتی امکان ردیابی نانوساختار و بررسی تومور را فراهم می‌آورد. این نانوساختار بار دیگر تاییدی بر استفاده از دی کالکوژن‌های فلزات واسطه به عنوان بسترهای چندگانه درمانی-تشخیصی در درمان سرطان است.

در همان سال Wang و همکارانش ترکیب دیگری (MoS2/Bi2S3-PEG) را مورد بررسی قرار دادند [25]. این ترکیب دارای پایداری کلوییدی و زیست سازگاری بالایی برای درمان PTT به همراه تصویربرداری CT و PA است. بیسموت (Bi) توانایی بالایی در جذب اشعه ایکس دارد که باعث استفاده گسترده از این ماده در تصویربرداری CT و درمان سرطان با روش رادیوتراپی[14] (RT) گردیده است. اتم‌های بیسموت تحت تابش اشعه ایکس خاصیت فوتوالکتریک قوی از خود نشان می‌دهند بدین ترتیب که هنگامی که تحت تابش قرار می‌گیرند می‌توانند با تولید الکترون‌های ثانویه به طور موثری منجر به شکستن رشته‌های DNA و در نتیجه باعث آسیب و مرگ سلول‌های سرطانی شوند.

Wang و همکارانش [26] نیز در همین زمینه مطالعات دیگری انجام دادند. آن‌ها نیز از نانوورقه‌های مولیبدن دی سولفید با اندازه‌های مختلف nm 100-50 و همچنین نانوورقه‌های پوشش داده شده با پلی اتیلن گلیکول استفاده کردند و مشاهده نمودند که کاهش اندازه نانوورقه‌ها و همچنین پوشش دار کردن آن‌ها منجر به افزایش بازده فوتوترمال می‌گردد. همچنین مشاهده نمودند که پس از تزریق درون وریدی MoS2-PEG 100 µg mL-1 , 200 µL و تابش نور لیزر مادون قرمز (nm 808، W cm-2 1، min 5) ، اندازه تومورهای 4T1 در موش‌های Balb/c به طور چشمگیری کاهش یافت. به علاوه، موش‌هایی که به طور کامل درمان شده بودند بعد از 40 روز بدون اینکه تزریقی انجام شود همچنان سالم بودند که این نتایج از تأثیر بسیار مثبت این نانوساختارها در درمان فوتوترمال حکایت می‌کند. این گروه به طور همزمان نتایج جالب دیگری را در مورد نانوورقه‌های مولیبدن دی سولفید به عنوان مبدل فوتوترمال منتشر کردند [25].

پلی وینیل پیرولیدون[15] (PVP) پلیمر دیگری است که برای اصلاح سطحی و افزایش زیست سازگاری نانوورقه‌های MoS2 مورد بررسی قرار گرفته است [27]. این پلیمر نه تنها به عنوان یک سورفکتانت بلکه به عنوان کنترل‌کننده سایز نانوورقه‌ها نیز عمل می‌کند. وزن مولکولی PVP مورد استفاده یک پارامتر اصلی در تعیین سایز و مورفولوژی نانوورقه‌ها به حساب می‌آید. زمانی که از PVP با وزن مولکولی kDa 360=Mw استفاده می‌شود، شکل نانوورقه‌های به‌دست آمده کاملا یکنواخت با اندازه‌های بسیار کوچک nm 4/4±4/21 است (شکل 5-الف) و زمانی که PVP با وزن مولکولی kDa 30 استفاده شود، به دلیل کوتاهی زنجیره‌های پلیمری، نیروهای محدود‌کننده برای رشد نانوورقه‌ها ضعیف و ناکافی بودند که نتیجه آن رشد نانوورقه‌هایی بود که فازهای ناخالصی در آن مشاهده می‌شد (شکل 5-ب). همچنین زمانی که از پلیمر با وزن مولکولی kDa 360 استفاده گردید دو برابر کردن غلظت پلیمر باعث تولید نانوورقه‌هایی در اندازه nm 2/1 ± 7/14 گردید (شکل 5-ج).

ضریب خاموشی به‌دست آمده برای نانوساختار MoS2-PVP، L/g.cm 3/23 محاسبه گردید که بسیار بیشتر از ضریب خاموشی گرافن اکساید (L/g.cm 6/3) و عددی تقریبا برابر با ضریب خاموشی گرافن اکساید کاهش یافته (L/g.cm 6/24) و نانوساختار مشابه MoS2-PEG است. نتایج حاصل از بررسی‌های برون تنی و درون تنی نشان می‌دهد که این ساختار کاملا زیست سازگار و خون سازگار است و تحت تابش لیزر با طول موج nm 808 در زمینه فوتوترمال تراپی بسیار رضایت بخش و امیدوار کننده‌ای نشان می‌دهد.

طبق نتایج خوب و امیدوار کننده‌ای که در زمینه درمان سرطان با روش فوتوترمال تراپی و ترکیب آن با روش‌های دیگر به‌دست آمد، محققان به دنبال راهکارهایی هستند تا علاوه‌بر موارد ذکر شده بتوانند داروها را به صورت هدفمند به محل تومور برسانند و در این زمینه نیز تحقیقاتی صورت گرفته است. یکی از نانوسیستم‌های موفق توسعه داده شده با این هدف MoS2-PEI-HA است [28]. در واقع نانوورقه‌های MoS2 که با پلیمر زیست سازگار پلی اتیلن ایمین[16] (PEI) و هیالورونیک اسید[17] (HA) زیست تجزیه‌پذیر پوشش داده شده و سپس داروی شیمی درمانی دوکسی روبیسین[18] (DOX) روی آن بارگذاری شده است، باعث کاهش مقاومت دارویی در تومور سرطان سینه (MCF7-ADR) می‌شود. HA نه تنها ژن CD44- در سطح سلول‌های MCF7-ADR را هدف‌گیری می‌کند، بلکه به‌وسیله‌ی هیالورودیناز[19] (HAase) که در محیط تومور وجود دارد تجزیه شده و در نتیجه باعث رهاسازی داروی DOX می‌شود. از طرفی MoS2 نیز به دلیل قابلیت جذب بالای نور با طول موج nm 808 باعث افزایش رهاسازی دارو در محیط سلول می‌شود. استفاده از HA به عنوان عامل موثر در هدف‌گیری سلول‌های سرطانی به همراه تابش ملایم نور لیزر با طول موج nm 808 منجر به کاهش بیان ژن پی گلیکوپروتئین[20] (P-gp) می‌شود. این ژن عامل ایجاد مقاومت دارویی است که با این روش به طور چشم‌گیری می‌توان مقاومت دارویی را کاهش داد یا از بین برد. روش مشابه دیگری که اخیرا به چاپ رسیده است، سنتز نانوساختار MoS2-HA-DTPA-Gd/Gef است [29]. در این نانوساختار، حضور نانوورقه‌های MoS2 به علت بازده بالای فوتوترمال، هیالورونیک اسید (HA) به منظور هدف‌گیری سلول‌های سرطان ریه، اسید پنتتیک[21] (DTPA) به عنوان عامل اتصال دهنده گادولونیم (Gd، عامل کنتراست برای تصویربرداری MRI) و داروی جفیتینیب[22] (Gef) به عنوان داروی ضد سرطان است. از جمله نتایج چشمگیر به‌دست آمده، افزایش 3/3 برابری برای ثابت آسایش این نانوساختار نسبت به عامل کنتراست تجاری DTPA-Gd در تصویربرداری MR است. همچنین این نانوساختار بازده بالایی در تبدیل نور NIR جذب شده به گرما دارد که علاوه‌بر اینکه منجر به از بین بردن سلول‌های سرطانی از طریق فوتوترمال تراپی می‌شود بلکه باعث رهاسازی داروی ضدسرطان Gef نیز می‌شود که ترکیب شیمی درمانی و فوتوترمال تراپی را به همراه خواهد داشت. نتایج مطالعات درون تنی و برون تنی تایید‌کننده این موضوع است که این نانوساختار با قرار گرفتن در معرض تابش نور NIR، به طور موثری مسیر پیام رسانی فسفاتیدیل اینوتیزول 3 کیناز PI3K / پروتئین کیناز B (Akt) را مسدود می‌کند و پروتئین‌های مرتبط با آپوپتوز را برای القای آپوپتوز سلول و سرکوب تکثیر سلولی فعال می‌کند. بنابراین از رشد تومور جلوگیری به عمل می‌آورد. بنابراین این نانوساختار می‌تواند در تشخیص و درمان سرطان گزینه مناسبی باشد.

 

5. نتیجه‌گیری

یافتن روش‌های نوین در درمان سرطان که کمترین میزان تهاجم و بیشترین اثر درمانی را داشته باشد، یکی از چالش‌های مهمی است که همواره مورد توجه محققان بوده است. اخیرا فناوری نانو با معرفی نانوساختارهای جدیدی که ویژگی‌های جالب توجهی در زمینه‌های درمانی دارند، پنجره‌های جدیدی به روی محققان گشوده است. در این مقاله به معرفی یک دسته از این نانوساختارها با نام  TMD‌ها پرداخته شد.  TMD‌ها علی الخصوص MoS2 و WS2 توانایی بالایی در جذب نور NIR و تبدیل آن به گرما دارند. همچنین با دارا بودن سطح ویژه بالا به علت ساختار ورقه‌ای مانندشان، می‌توانند به عنوان بسترهای چندگانه برای ترکیب درمان‌های مختلف اعم از فوتوترمال و شیمی درمانی و همچنین روش‌های تصویربرداری مختلف مورد استفاده قرار بگیرند. در این مقاله به معرفی ساختار و ویژگی‌های TMD ها، روش‌های سنتز این مواد و بررسی اثرات درمانی آن‌ها به عنوان مبدل‌های فوتوترمال به همراه درمان‌های ترکیبی پرداخته شد.

 

منابع

1.         M Danaei, A Haghdoost and M. Momeni, Iranian Journal of Blood and Cancer, 2019. 11 (3) : p. 77-84.

2.         Jr Azim , H.de Azambuja, E Colozza, M Bines, J Piccart, Ann Oncol, 2011. 22: p. 1939-1947.

3.         CL Tsai, JC. Chen, and WJ Wang, Journal of Medical and Biological Engineering, 2001, 1 (21) : p. 7-14.

4.         N Fernandes, et al., Biomaterials science, 2020. 8 (11) : p. 2990-3020.

5.         D Jaque, et al., nanoscale, 2014. 6 (16) : p. 9494-9530.

6.         KS Novoselov, et al., science, 2004. 306 (5696) : p. 666-669.

7.         W Zhang, et al, Biomaterials, 2011. 32 (33) : p. 8555-8561.

8.         K Yang, et al., Biomaterials, 2012. 33 (7) : p. 2206-2214.

9.         L Gong, et al., Journal of Materials Chemistry B, 2017. 5 (10) : p. 1873-1895.

10.       S.L. Wong, Materials Science and Engineering: C, 2017. 70: p. 1095-1106.

11.       M Samadi, et al., Nanoscale Horizons, 2018.

12.       S Liu, X Pan, and H Liu, Angewandte Chemie, 2020. 132 (15) : p. 5943-5953.

13.       J Chen, et al., Advanced Functional Materials, 2016. 26 (47) : p. 8715-8725.

14.       M Chhowalla, et al., Nature chemistry, 2013. 5 (4) : p. 263.

15.       QH Wang, et al., Nature nanotechnology, 2012. 7 (11) : p. 699.

16.       L Joly-Pottuz, and M Iwaki, Superlubricity. 2007, Elsevier. p. 227-236.

17.       L Cheng, et al., Advanced materials, 2014. 26 (12) : p. 1886-1893.

18.       Q Liu, et al., Nano Research, 2015. 8 (12) : p. 3982-3991.

19.       C Wu, et al., Advanced Functional Materials, 2019. 29 (26) : p. 1901722.

20.       T Liu, et al., Advanced materials, 2014. 26 (21) : p. 3433-3440.

21.       S.S Chou, et al., Angewandte Chemie, 2013. 125 (15) : p. 4254-4258.

22.       X Li, et al., Small, 2017. 13 (5).

23.       T Liu, et al., Nanoscale, 2014. 6 (19) : p. 11219-11225.

24.       T Liu, et al., ACS nano, 2015. 9 (1) : p. 950-960.

25.       S Wang, et al., Advanced materials, 2015. 27 (44) : p. 7117-7122.

26.       S Wang, et al., Biomaterials, 2015. 39: p. 206-217.

27.       J Zhao, et al., Oncotarget, 2017. 8 (63) : p. 106707.

28.       X Dong, et al., ACS applied materials & interfaces, 2018. 10 (4) : p. 4271-4284.

29.       J Liu, et al., Journal of colloid and interface science, 2019. 548: p. 131-144.