سم‌شناسی با رویکرد نانوفناوری

1-معرفی

بسیاری از دانشمندان بر این باورند که توجه جهانی به فناوری نانو در دسامبر 1959 آغاز شد، زمانی که ریچارد فاینمن سخنرانی"فضای زیادی در انتها وجود دارد" را به انجمن فیزیک آمریکا در مؤسسه فناوری کالیفرنیا ارائه کرد. این علم در اوایل دهه 2000 مورد توجه دانشمندان زیادی قرارگرفت [1]. فناوری نانو یک رویکرد بین‌رشته‌ای است و شامل فیزیک، شیمی، زیست‌شناسی، الکترونیک، مهندسی و غیره است. فناوری نانو در بسیاری از فعالیت‌های انسانی نقش دارد (بهداشت، تغذیه، تصفیه آب، تولید و مهندسی و غیره) و کاربرد آن در زندگی روزمره ما همچنان ادامه دارد [2]. بدون شک، موضوعات فناوری نانو همراه با زمینه‌های مرتبط با نانوپزشکی، نانو زیستی، نانوسم‌شناسی و نانوسمیت است، همچنین تکنیک‌های نانو به سرعت در حال رشد هستند [3]. رشد گسترده فناوری نانو با تمام مزایای وسیع آن‌ها نگرانی‌هایی را در مورد خطرات احتمالی نانوذرات برای سلامتی ایجاد کرده است. این محصولات در حال حاضر تقریباً در همه بخش‌های تولید، کاربردهای گسترده‌ای دارند. به عنوان مثال، پیشرفت‌هایی در نانوپزشکی ممکن است راه حل‌هایی برای تشخیص زودهنگام بیماری‌ها و در داروی فردی با توجه به درمان بیماری‌های پیچیده مانند سرطان یا اختلالات متابولیک ارائه دهد [4].

2- تعریف نانومواد

نانومواد به عنوان موادی که حداقل یک بعد (ارتفاع، عرض یا طول) کمتر از 100 نانومتر دارند، اطلاق می‌شود. براساس ویژگی‌هایی مانند اندازه، بعد (صفر بعدی، یک بعدی، دوبعدی، سه بعدی) ، محتوا (مبتنی بر کربن، غیرآلی، آلی، کامپوزیت و غیره) ، ترکیب، شکل (نانوذره، نانوالیاف، نانوسیم، نانولوله و غیره) و منبع (طبیعی، مصنوعی) طبقه‌بندی می‌شوند [5]. این ذرات دارای خواص فیزیکی خاصی مانند رسانایی، پایداری و ویژگی‌های نوری هستند که آن‌ها را به انتخابی ایده‌آل برای علم مواد و زیست‌شناسی تبدیل می‌کند. از آنجا که نانوذرات دارای طیف گسترده‌ای از کاربردها در زمینه‌های نوری، زیست‌شناسی و الکترونیک هستند، ثابت شده است که آن‌ها یک انتخاب کارآمدی برای پزشکی، داروسازی، مهندسی بافت، محیط، انرژی، الکترونیک، مولکول‌های زیستی، تشخیص پروتئین، مهندسی سلولی و غیره هستند [6].

 3- نانوتوکسیکولوژی

1-3 تعریف

نانوتوکسیکولوژی یکی از حوزه‌های تحقیقاتی جدید و نوظهور در زمینه سم‌شناسی است. این جریان مرتبط با اثرات جانبی نانومواد بر سلامت انسان و اکوسیستم‌ها است [7]. خواص منحصربه‌فرد نانوذرات مانند: (نسبت سطح به حجم بالا، ماندگاری بیشتر در بدن، واکنش‌پذیری بالا و غیره) که باعث می‌شود آن‌ها ابزار ارزشمندی برای استفاده به عنوان عامل/ حامل درمانی باشند همین خصوصیات باعث افزایش نگرانی‌های ایمنی آن‌ها می‌شود. سمیت نانومواد ممکن است در گذشته نادیده گرفته می‌شد، اما اکنون نگرانی فزاینده‌ای در ارتباط با سمیت نانومواد وجود دارد [8].

4- عوامل مؤثر در سمیت نانوذرات

اگرچه، ارتباط بین خواص مواد و پروفایل سمیت بسیار پیچیده است و سازوکار‌های زیادی را شامل می‌شود، سمیت به پارامترهای مختلفی مانند اندازه، شکل، بارسطحی و شیمی، فرکانس و مدت زمان تماس، پایداری، حلالیت در آب و ترکیب نانوذرات بستگی دارد. اندازه و مساحت سطحی ذرات مهمترین عوامل کلیدی فیزیکوشیمیایی از نظر سم‌شناسی هستند [8].

1-4 اندازه و سطح

با کاهش اندازه نانومواد نسبت سطح به حجم افزایش می‌یابدکه منجر به اتصال مولکول‌ها به سطح شده، بنابراین سمیت زیاد می‌شود. به عنوان مثال هنگامی که اندازه ذرات از 30 به 3 نانومتر کاهش یافت، تعداد مولکول‌های سطحی بیان شده از 10 به 50 درصد افزایش پیدا کرد. علاوه‌بر این اندازه ذرات کوچکتر شانس بیشتری برای تعامل با اندامک‌ها از قبیل: میتوکندری، لیزوزوم، هسته و مواد ژنتیکی که با ذرات کوچکتر سمیت بالاتری مشاهده می‌شود. نانوذرات طلا با اندازه 4/1 نانومتر تعامل بیشتری با DNA پیدا کرد، در حالی که با ذراتی با اندازه بزرگتر این رفتار مشاهده نشد [8]. اندازه نانوذرات تأثیر قابل توجهی در جذب این مواد به‌وسیله‌ی سلول‌ها (به ویژه آن‌ ذراتی که دارای سیستم ایمنی ذاتی هستند) دارد. روتن و همکاران نشان داد که نانوذرات پلی استایرن با اندازه 600 نانومتر، به‌وسیله‌ی فاگوسیتوز/ ماکروپینوسیتوز و نانوذرات با اندازه 40 نانومترتوسط دو اندوسیتوز با واسطه کلاترین و همچنین فاگوسیتوز یا ماکروپینوسیتوز به واسطه ماکروفاژها درونی ساز شدند [9].

2-4 شکل

شکل نانوذرات به اثرات سمی آن‌ها کمک می‌کند. مطالعات نشان داد که شکل و بار نانوذرات می‌تواند بر روند انتقال آن‌ها از طریق غشای سلولی مؤثر باشد. گزارش شده است که نانوذرات نقره با شکل‌های متفاوت بر سلول‌ها تأثیر می‌گذارند. وقتی اندازه و سطح برای یک نوع نانوذره در نظرگرفته شود، شکل آن‌ها در ارزیابی سمیت برجسته‌تر می‌شود. نانوذرات روی اکساید نانومیله‌ای شکل سمیت بیشتری بر روی سلول‌های اپیتلیوم ریه انسان (A549) نسبت به نانوذرات کروی شکل روی اکساید نشان داد [10].

3-4 بارسطحی

بار سطحی نقش مهمی در تعیین برهمکنش نانوذرات با اجزای بیولوژیکی دارد. براساس یافته‌های تحقیقات قبلی، درونی‌سازی نانوذرات با بار سطحی منفی با افزایش بار کاهش می‌یابد، اما میزان جذب سلولی در ذرات اصلاح شده با بار مثبت، با افزایش بار، زیاد می‌شود. نفوذپذیری حامل‌های دارویی دارای بار مثبت به سد مخاطی گوارشی به دلیل وجود پروتئین‌های دارای بار منفی در سطح بیرونی سلول‌های اپیتلیال دستگاه گوارش آسانتر از نانوذرات خنثی و دارای بار منفی است [11].

5- سازوکار‌های سمیت نانوذرات

سمیت نانوذرات عمدتاً به دلیل تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) ، از جمله رادیکال‌های آنیونی سوپراکسید، رادیکال‌های هیدروکسیل و هیدروژن پراکساید است. برخی از ROS‌ها به مقدار مناسبی برای تنظیم سیگنالینگ سلولی و بیان ژن ضروری هستند. با این حال، ROS بیش از حد می‌تواند اثرات نامطلوبی مانند پراکسیداسیون چربی، آسیب به DNA و پروتئین، مرگ سلولی (آپوپتوز) و سمیت ژنتیکی داشته باشد. استرس اکسیداتیو و التهاب با بسیاری از اختلالات مانند اختلالات قلبی عروقی، بیماری‌های عصبی، آرتریت و سرطان مرتبط است [12]. استرس اکسیداتیو یکی از رویدادهای حیاتی ناشی از سمیت نانوذرات است که به عنوان "اختلال در پرواکسیدان/آنتی اکسیدان" تعریف شده است. گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) ، که به عنوان محرک‌های اساسی استرس اکسیداتیو عمل می‌کند، به طور معمول در تنفس میتوکندری تولید می‌شود. فاگوسیت‌ها، مانند ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها نیز ایجاد گونه‌های فعال اکسیژن برای هضم مواد آلی فاگوسیت شده می‌کنند. در حالت نرمال، هموستاز ردوکس به‌وسیله‌ی سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی حفظ می‌شود. با این حال، استرس اکسیداتیو ناشی از قرار گرفتن در معرض نانوذرات، سیستم آنتی اکسیدانی را مختل می‌کند و منجر به اکسیداسیون مولکول‌های بیولوژیکی از جمله پروتئین‌ها، لیپیدها و نوکلئیک اسیدها می‌شود. همچنین تجمع این نانوذرات، تعادل هموستاتیک را مختل کرده و منجر به بیماری‌های مختلف می‌شود [13]. آپوپتوز به عنوان سازوکار اصلی مرگ سلولی ناشی از استرس اکسیداتیو القا شده به‌وسیله‌ی نانوذرات است. در بین مسیرهای مختلف آپوپتوز، مسیر آپوپتوز میتوکندری ذاتی نقش مهمی در مرگ سلولی ناشی از اکسید فلز دارد، زیرا میتوکندری یکی از اندامک‌های اصلی برای استرس اکسیداتیو ناشی از نانوذرات است. سطوح بالای گونه‌های فعال اکسیژن در میتوکندری می‌تواند منجر به آسیب به فسفولیپیدهای غشایی شود که باعث دپلاریزاسیون غشای میتوکندری می‌شود. بخش کوچکی از الکترون‌ها از زنجیره میتوکندری فرار کرده و با اکسیژن مولکولی تعامل می‌کنند تا رادیکال سوپر اکساید را تشکیل دهند که در پایان منجر به تشکیل هیدروژن پراکساید شود. نانوذرات مختلف اکسید فلز از جمله روی، مس، تیتانیوم و سیلیسیم، باعث مرگ سلولی با واسطه ROS از طریق اختلال عملکرد میتوکندری می‌شود. فراوانی ROS می‌تواند واکنش‌های بیولوژیکی بالقوه مخرب و در نتیجه پدیده استرس اکسیداتیو داشته باشد. این امر ناشی از عدم تعادل بین تولید ROS و توانایی یک سیستم بیولوژیکی برای سم زدایی سریع واسطه‌های واکنشی یا ترمیم آسیب‌های ناشی از آن است. برای غلبه بر پاسخ ROS اضافی، سلول‌ها می‌توانند سیستم‌های آنتی اکسیدانی آنزیمی و غیرآنزیمی را فعال کنند [14].

6-تارگت‌های سمیت

نانوذرات مهندسی شده، اجسام خارجی هستند که به طور بالقوه می‌توانند پاسخ‌های سمی در حیوانات یا انسان‌ها ایجاد کنند. بسته به نوع نانوذرات، اهداف سم‌شناسی و نقاط پایانی ممکن است در سطوح مختلف بیولوژیکی رخ دهد، همان‌طور که در جدول 1 آورده شده است.

1-6 سطح مولکول

اولین مورد رایج سمیت، تشکیل گونه‌های اکسیژن فعال است. نانوذرات حاوی فلز ممکن است با آزادسازی یون‌های فلزی سمی بالقوه که به گروه‌های عملکردی (به عنوان مثال گروه‌های تیول) روی ماکرومولکول‌ها متصل می‌شوند سمیت را القا می‌کنند، که منجر به اختلال در ساختار و عملکردشان می‌شود. نانوذرات کاتیونی به دلیل بار سطحی منفی سلول‌ها جذب می‌شود، در نتیجه تعاملات زیان‌آور ایجاد می‌کنند. پروتئین‌هایی که به طور خاص به نانوذرات متصل نیستند (به عنوان مثال آلبومین، اپسونین، فیبرینوژن و غیره) یک نانوپوشش را ایجاد می‌کنند که ممکن است عملکرد نانومواد طراحی شده را مختل کند.

2-6 سطح سلول

ذرات بزرگ (حدود 500 نانومتر) به‌وسیله‌ی سلول‌های فاگوسیتوز مانند ماکروفاژها و سلول‌های کوپفر کبدی جذب می‌شوند. ذخیره‌سازی در این سلول‌ها، ارگانیسم را از تماس با نانوذرات مهندسی شده محافظت می‌کند. با این حال، اگر سلول‌های فاگوسیتوز قادر به تخریب نانوذرات با سرعت کافی نباشند، سلول‌ها بیش از حد بارگیری می‌شوند. همچنین این خطر نیز وجود دارد که سلول‌های فاگوسیتوز بارگذاری شده به‌وسیله‌ی نانوذرات، مولکول‌های سیگنال را که باعث التهاب موضعی می‌شوند ارسال کنند. هنگامی که این ذرات به‌وسیله‌ی سلول‌های آنتی ژن جذب می‌شوند ممکن است واکنش همراه با عدم تحمل ایجاد شود.

3-6 سطح ارگان

اغلب اعتقاد بر این است موادی که وارد سلول‌ها نمی‌شوند اثرات سمی از خود نشان نمی‌دهند، این صحیح نیست. نانوذرات خارج سلولی ممکن است بر جریان خون در مویرگ‌ها تأثیر بگذارد، دستگاه فیلتراسیون کلیه را مسدود کند، باعث اختلال در ضربان منظم قلب یا منجر به شروع بیماری مزمن مانند فیبروز ریوی شود. این احتمال وجود دارد که این نانوذرات می‌توانند از طریق بینی به مغز منتقل شود، که در غیر این صورت سد خونی مغزی نقش محافظت‌کننده را دارد؛ این مسیر برای ذرات محیطی شناخته شده است. کبد یکی از اندام‌های مهم است که باید برای جذب و پاسخ سم‌شناسی به نانوذرات مهندسی شده در نظر گرفته شود. خواص فیزیکی و شیمیایی نانوذرات تأثیر عمیقی بر رفتار فارماکوکینتیک آن‌ها دارد که در نهایت توانایی تجمع آن‌ها در کبد را تعیین می‌کند [1].

7-جذب سلول

سازوکار اصلی جذب سلولی نانوذرات، اندوسیتوز است. در طول اندوسیتوز، جذب نانوذرات از طریق غشا رخ می‌دهد، سپس جوانه می‌زنند و به شکل وزیکول‌های اندوسیتیک در می‌آیند و به بخش‌های تخصصی داخل سلولی منتقل می‌شوند. اندوسیتوز بسته به مولکول‌های درگیر در فرآیند به چند نوع طبقه‌بندی می‌شود. دو طبقه اصلی اندوسیتوز، فاگوسیتوز و پینوسیتوز هستند. علاوه‌بر این، پینوسیتوز را می‌توان بسته به اندازه وزیکول‌ها و پروتئین‌هایی که برای تشکیل آن‌ها محاسبه شده است، به چهار زیر کلاس تقسیم کرد. بر این اساس، پینوسیتوز به اندوسیتوز با واسطه کلاترین، اندوسیتوز به شکل حفره غشایی، اندوسیتوز مستقل از کلاترین/حفره غشایی و ماکروپینوسیتوز تقسیم می‌شود [15]. جذب سلولی نانوذرات به شدت به اثرات زیستی مختلف مرتبط با سمیت سلولی از جمله استرس اکسیداتیو، آپوپتوز، اتوفاژی و التهاب آن ارتباط دارد. به عنوان مثال، شیا و همکاران دریافتند که سلول‌های RAW264.7 در معرض نانوذرات روی اکساید (13 نانومتر) باعث ایجاد استرس اکسیداتیو، التهاب و مرگ سلولی شد [16].

8- مسیرهای ورود نانوذرات به بدن انسان

مسیرهای تماس با نانوذرات، نقش مهمی در سمیت آن‌ها ایفا می‌کند. این مسیرها می‌توانند بر سیستم اندام‌های مختلف تأثیر بگذارند و عوارض جانبی متفاوتی را ایجاد کنند.

1-8 تماس استنشاقی

استنشاق ریوی یکی از اصلی‌ترین مسیرهای تماس غیرعمدی است که عمدتاً سیستم تنفسی را مختل می‌کند، بنابراین منجر به ضایعات ریه، التهاب، فیبروز و نکروز بافت ریه می‌شود [17]. استنشاق نانوذرات انتقال یافته به وسیله هوا یکی از راه‌های مهم ورود به بدن انسان است. ذرات بزرگتر معمولاً با سازوکار فشردگی اینرسی در ناحیه نازوفارنکس (5 تا 30 میکرومتر) رسوب می‌کنند، در حالی که ذرات کوچکتر (1 تا 5 میکرومتر) که در ناحیه نازوفارنکس جذب نمی‌شوند، در ناحیه تراکئو برونشیال، عمدتاً از طریق ته نشینی، رسوب می‌کنند. ذرات با اندازه کمتر از 1 میکرومتر باقی‌مانده و نانوذرات کمتر از 100 نانومتر با کوچکترین توزیع اندازه، به طور عمقی به ناحیه آلوئولار نفوذ می‌کنند، جایی که سازوکار‌های حذف ممکن است کافی نباشد. هرچه ذرات رسوب عمق بیشتری داشته باشند، مدت زمان بیشتری طول می‌کشد تا آن‌ها از ریه خارج شوند و احتمال عوارض جانبی نامطلوب بر سلامتی به دلیل برهم کنش بافت ذره و ذره با سلول بیشتر می‌شود. استنشاق نانوذرات می‌تواند بلافاصله یا به صورت طولانی مدت بیماری‌های مزمن، فقط بر روی یک بافت یا اندام واحد تأثیر بگذارد یا به صورت سیستمیک ظاهر شود. سمیت نانوذرات ناشی از سازوکار‌های مولکولی است که شامل تولید ROS، استرس اکسیداتیو، التهاب، آسیب به اندامک‌های سلولی و DNA، دناتوره شدن و اختلال متابولیسم سلولی است [12, 18].

2-8 تماس پوستی

پوست از 3 لایه اولیه تشکیل شده است، بیرونی‌ترین لایه، اپیدرم (که شامل لایه شاخی، قشر گرانولوزوم و لایه اسپینوزوم) ، درم و هیپودرم است. مسیرهای جذب پوستی شامل نفوذ بین سلولی، درون سلولی و فولیکولی است. جذب در درجه اول از طریق انتشار است. موادی که از طریق فضای بین سلولی غنی از چربی در لایه شاخی پخش می‌شوند، معمولاً دارای وزن مولکولی کم (کمتر از 500 دالتون) و لیپوفیلیک هستند. موادی که در لایه شاخی به داخل لایه گرانولوزوم نفوذ می‌کنند، می‌توانند کراتینوسیت‌های باقی‌مانده را وادار به انتشار سایتوکاین‌های پیش التهابی کنند. موادی که به لایه اسپینوزوم نفوذ می‌کنند، می‌توانند پاسخ ایمنی را آغاز کنند. این با واسطه سلول‌های لانگرهانس انجام می‌شود، که می‌توانند به سلول‌های ارائه‌کننده آنتی ژن تبدیل شوند و با سلول‌های T تعامل داشته باشند. هنگامی که مواد به لایه گرانولوزوم یا قشر اسپینوزوم می‌رسند، مانع کمی برای جذب در سیستم گردش خون و لنفاوی وجود دارد. در حالی که نانوذرات مهندسی شده به صورت پودر خشک خطر بیشتری برای قرار گرفتن در معرض استنشاق نسبت به مایعات دارند، نانوذرات پراکنده مایع خطر بیشتری برای قرار گرفتن در معرض پوست دارند. کرم‌های آرایشی، لوسیون و خمیردندآنکه مبتنی بر نانوذرات هستند اغلب در تماس با پوست مورد استفاده قرار می‌گیرند. نانوذرات معمولاً در قشر قرنیه و درم انباشته می‌شوند. برخی از مطالعات نشان می‌دهد نانوذرات جذب شده از پوست می‌توانند به داخل جریان خون نشت کنند. سمیت احتمالی ناشی از تماس پوستی با نانوذرات نقره نشان داده شده است که باعث کاهش زنده ماندن کراتینوسیت اپیدرمی انسان می‌شود [19, 20].

3-8 تماس از راه گوارش

دستگاه گوارش انسان (GI) از قسمت فوقانی شامل مری، معده و دوازدهه و دستگاه تحتانی، شامل روده‌های کوچک و بزرگ (دارای مساحت سطحی حدود 200 متر مربع) تشکیل شده است. دستگاه گوارش سطح بسیار زیادی را برای جذب نانوذرات ارائه می‌دهد. نانوذرات موجود در دستگاه گوارش می‌توانند بر روی میکروبیوتا که برای حفظ هموستاز و عملکرد سیستم ایمنی ضروری است، تأثیر بگذارند. نانوذرات موجود در روده ممکن است با سلول‌های روده و با میکروبیوتای روده تعامل داشته باشند، تعامل آن‌ها با باکتری‌های روده می‌تواند اثر مضر بر سلامت انسان داشته باشد. میکروبیوتای روده برای تنظیم متابولیسم، سنتز ویتأمین‌ها و توسعه سیستم ایمنی شناخته شده است. نانوذرات می‌توانند از اپیتلیوم دستگاه گوارش عبور کرده و وارد جریان خون شوند و در اندام‌ها توزیع شوند. بلع نانوذرات مهندسی شده برون زاد عمدتاً از تماس دست به دهان در محل کار، در میان کارگران کارخانه، مهندسان و دانشمندانی که در آزمایشگاه‌ها روی محصولات پیشرفته کار می‌کنند، ناشی می‌شود. از طرف دیگر، این نانوذرات می‌توانند مستقیماً از طریق غذا، آب آشامیدنی، داروها یا سیستم‌های تحویل دارو بلعیده شوند. علاوه‌بر این، نانوذرات پاکسازی شده از مجاری تنفسی از طریق مخاط می‌توانند درنهایت وارد دستگاه گوارش (GI) شوند [12]. مقدار نانوذرات جذب شده از طریق مسیر هضم با اندازه و بار آن‌ها ارتباط دارد. بیست و چهار ساعت پس از تجویز نانوذرات طلا با اندازه متفاوت (200-4/1 نانومتر) با بار منفی/ مثبت، بیشترین تجمع در اندام‌های ثانویه (ریه، طحال، قلب) برای کوچکترین نانوذرات (4/1 نانومتر) با بار منفی بود [15].

9- اثرات سمی نانوذرات بر روی ارگان‌های هدف

1-9 سمیت کبدی

کبد مرکز اصلی سم زدایی بدن است که مواد زائد (مانند بیلی روبین) یا مواد خارجی را از بین می‌برد. این ارگان شامل پارانشیم سازمان یافته که به‌وسیله‌ی سلول‌های متعدد غیر پارانشیمی و سلول‌های کبدی شامل ماکروفاژهای ساکن مانند سلول‌های کوپفر که در حذف زنوبیوتیک‌ها نقش دارند [21]. برخلاف تماس استنشاقی یا خوراکی، مسیرسیستمیک یعنی تزریق داخل وریدی و داخل صفاقی، به میزان قابل توجهی منجر به تجمع مواد تزریق شده در کبد می‌شود. علاوه‌بر این هنگ و همکاران در سال 2013، یک مطالعه مقایسه‌ای بین تزریق داخل صفاقی و گوارشی در موش انجام داد، و متوجه شد که تزریق داخل صفاقی نسبت به تزریق گاواژ گوارشی برای حیوان سمی‌تر است. علاوه‌بر این، موش‌هایی که به صورت داخل صفاقی در معرض نانوذرات اکسید روی قرار گرفتند، سطوح گلوتامیک پیروویک ترانس آمیناز (GPT) و آلکالین فسفاتاز (ALP) افزایش یافت، که به اختلال عملکرد کبد نسبت داده شد [17]. در مطالعه‌ای نشان داده شد که که یک تزریق واحد وریدی نانوذرات طلا ممکن است باعث تجمع طولانی مدت (حداکثر 2 ماه) در کبد و طحال شود [17].

2-9 سمیت کلیه

کلیه نقش مهمی در دفع مواد زائد متابولیک و تنظیم تعادل اسید و باز و ترکیب الکترولیت دارد، بنابراین یکپارچگی عملکرد کلیه پستانداران برای هموستاز کل بدن مهم است. تقریباً همه انواع نانوذرات به ویژه آن‌هایی که اندازه کوچکی دارند به احتمال زیاد از طریق کلیه‌ها پاک می‌شوند. در نتیجه، به احتمال زیاد نانوذرات در کلیه‌ها تجمع می‌یابند و برخی عوارض جانبی را ایجاد می‌کنند. تحقیقات قبلی نشان داده است که نانوذرات سیلیس بینابینی پس از 2 روز تزریق داخل صفاقی دوز واحد می‌توانند باعث آسیب حاد کلیه در موش شوند. علاوه‌بر این، تغییرات پاتولوژیک و آسیب‌های جدی در کلیه موش‌های آزمایش شده پس از جذب نانوذرات مس از طریق دهان مشاهده شد. این شامل تورم بالا و کاهش در شکاف گلومرول کلیه، انحطاط و نکروبیوز عظیم برگشت ناپذیر سلول‌های اپیتلیال لوله‌های پیچیده پروگزیمال کلیه؛ کاهش کاریون‌های سلول‌های اپیتلیال توبول‌های کلیوی؛ و رسوب بنفش در مایع پروتئین است. علاوه‌بر این، اتساع لوله‌ای، تشکیل گچ، کانی‌سازی و التهاب در کلیه‌های موش صحرایی در معرض نانوذرات نقره مشاهده شد. همچنین افزایش پروتئین در ادرار در موش‌های صحرایی نر تحت درمان با نانوذرات نیز وجود داشت [17].

3-9 سمیت عصبی

مطالعاتی بر روی گوش و چشم حیوانات مربوط به سمیت بینایی و شنوایی انجام شد و حداقل سمیت تشخیص داده شد یا هیچ سمیتی به طور کلی تشخیص داده نشد [22, 23]. در مقایسه با انواع دیگر سلول‌ها، سلول‌های عصبی به دلیل محدودیت در بازسازی به سموم حساس‌تر هستند. انتقال از طریق عصب بویایی، راهی مستقیم برای نفوذ نانوذرات به مغز است که سد خونی مغزی را دور می‌زند. یکی از نگرانی‌های بزرگ در زمینه توسعه علم و فناوری در قرن بیست و یکم این است که نانوذرات به دلیل تواناییشان در عبور از غشاهای بیولوژیکی ممکن است بر عملکرد سلول‌های عصبی انسان اثرات سمی ایجاد کنند. گزارش شده است که قرار گرفتن در معرض نانوذرات می‌تواند باعث اختلال در نورون‌های طبیعی، میکروگلیا، تشدید روند آسیب‌شناسی مغز شود. چن و همکاران نشان داد که قرار گرفتن موش‌ها در معرض نانوذرات آلومینیوم، باعث اختلال در عملکرد طبیعی در اتصالات محکم می‌شود که با افزایش نفوذپذیری سد خونی مغزی و آسیب بیشتر به بافت مغز همراه است. علاوه‌بر این، نانوذرات طلا پس از تجویز داخل وریدی یا داخل صفاقی در موش قادر به نفوذ از طریق سد خونی مغزی و تجمع در مغز هستند [15, 24]. هنگامی که نانوذرات تیتانیوم اکساید به سیستم عصبی مرکزی (CNS) منتقل می‌شوند، ممکن است در نواحی مغز تجمع پیدا کنند. به دلیل کندی حذفشان، این نانوذرات می‌توانند برای مدت طولانی در مناطق مغزی باقی بمانند. این امر می‌تواند تغییرات پاتولوژیکی مانند التهاب، پاسخ ایمنی، ادم، آسیب سلولی، نکروز سلولی و غیره را ایجاد کند، که در نهایت منجر به اختلال در عملکرد سیستم عصبی مرکزی، از جمله بیماری‌های عصبی و اختلالات روانی می‌شود. به طور کلی، سلول‌های عصبی و سلول‌های گلیا اصلی‌ترین انواع سلول‌های CNS هستند. بنابراین، اثرات سمی نانوذرات تیتانیوم بر روی آن‌ها منجر به اختلال در مغز می‌شود [25].

4-9 سمیت طحال

در مطالعه چن و همکاران گزارش شد که نانوذرات سیلیس عمدتاً در طحال توزیع شده و باعث تکثیر ماکروفاژها و درنتیجه منجر به هیپرپلازی مگاکاریوسیت در طحال پس از تزریق داخل وریدی شد. این نانوذرات که به‌وسیله‌ی ماکروفاژها در طحال به دام افتاده‌اند تا 4 هفته پس از یک تزریق واحد باقی می‌مانند [26].

5-9 سیستم گردش خون

نمار و همکاران استرس اکسیداتیو قلبی و آسیب به DNA را در مطالعه تجویز داخل وریدی نانوذرات اکسید آهن در موش تشخیص داد [27]. مگای و همکاران سمیت قلبی-آریتمی در مطالعه تجویز داخل وریدی نانوذرات نیکل در موش صحرایی گزارش کرد و اثرات سمی در اندام‌هایی مانند کبد، طحال و ریه مشاهده شد [28].

6-9 سمیت قلبی

اثرات سمی قرارگرفتن در معرض دوز پایین نانوذرات سیلیس بر عملکرد قلب در جنین گورخرماهی از طریق تزریق وریدی مورد بررسی قرار گرفته است. این نانوذرات باعث ایجاد استرس اکسیداتیو رویان و التهاب قلبی با واسطه نوتروفیل درگورخرماهی می‌شود. سلول‌های التهابی در دهلیز قلب‌های تحت درمان با سیلیس با بررسی بافت‌شناسی مشاهده شد. افزایش فراوانی ماست سل در درمان پس از وریدی قلب یافت شد [26].

7-9 سیستم غدد درون ریز

یوسفی و همکاران گزارش کرد که نانوذرات اکسید آهن به صورت خوراکی باعث بی‌نظمی در هورمون‌های تیروئید در موش صحرایی می‌شود [29].

8-9 سیستم ایمنی

عملکرد سیستم ایمنی بدن در حفظ هموستاز بافت، برای محافظت از میزبان در برابر عوامل محیطی مانند میکروب‌ها یا مواد شیمیایی، به خوبی شناخته شده است که برخی از آلاینده‌های زیست‌محیطی و زنوبیوتیک‌ها و سایر داروها ممکن است عملکرد طبیعی سیستم ایمنی را تغییر دهد. از این رو، آزمایش سمیت ایمنی یک گام به طور کلی پذیرفته شده در تحقیقات سم‌شناسی مربوط به عوامل محیطی و محصولات دارویی است. نانوذرات می‌توانند به تنهایی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی باشند یا برای تحویل داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی استفاده شوند. به عنوان مثال، استنشاق نانولوله‌های کربن از طریق سازوکار شامل تولید فاکتور رشد تغییر دهنده بتا (TGF-β) به‌وسیله‌ی ماکروفاژهای حفره‌ای و پس از آن تولید پروستاگلاندین به‌وسیله‌ی مونوسیت‌های بافت طحال که منجر به سرکوب سیستم ایمنی می‌شود، پاسخ ایمنی هومورال را سرکوب می‌کند [30]. سرکوب سیستم ایمنی ممکن است سهوی یا عمدی باشد. از یک سو باعث کاهش دفاع بدن در برابر عفونت و سلول‌های سرطانی، و از سوی دیگر، ممکن است مزایای درمانی برای درمان آلرژی و بیماری‌های خود ایمنی را افزایش دهد و از رد اعضای پیوندی جلوگیری کند [31].

9-9 سیستم تنفسی

اندازه ذرات مهمترین ویژگی فیزیکی است که به نانوذرات اجازه ورود به ارگانیسم‌ها را می‌دهد. به طور کلی ذرات کوچکتر از 10 میکرومتر قادر به ورود به سیستم تنفسی هستند. اندازه ذرات ورودی به سیستم تنفسی کاهش می‌یابد، یعنی ذرات عمیق‌تر، داخل نای (5-3 میکرومتر) ، برونش (3-2 میکرومتر) ، برونشیول (2-1 میکرومتر) و آلوئول‌ها (کمتر از 1 میکرومتر) وارد می‌شوند. نانوذراتی که وارد آلوئول‌های ریه می‌شوند می‌توانند در داخل بافت ریه قرار گیرند و ایجاد اثرات سمی کنند [12]. که در شکل 1 آورده شده است.

10-9 سیستم تناسلی

آلاینده‌های محیطی، اثرات سمی بر روی تولید مثل و رشد جنینی دارند. به طور مشابه، نانوذرات یک تهدید بالقوه برای جمعیت زنان مستعد هستند و سمیت آن‌ها در مدل‌های مختلف سلامت باروری زنان مورد مطالعه قرار گرفته است. نانوذرات می‌توانند در اندام‌های مختلف توزیع شوند، و سیگنال‌ها ممکن است بین این سیستم‌های اندام منتقل شوند، بر کل بدن تأثیر می‌گذارد این فقط به زنان محدود نمی‌شود. نانوذرات همچنین می‌تواند از موانع بیولوژیکی که قسمت‌های مختلف بدن انسان را محافظت می‌کند مانند سد بیضه‌های خونی عبور کرده و وارد بیضه‌ها در مدل‌های حیوانی شوند. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد نانوذرات با اندازه کوچکتر، بیشتر از نانوذرات بزرگ‌تر در رحم تجمع می‌یابد. به طور مشابه، فاکتور حلالیت نیز نقش مهمی در نانوسمیت ایفا می‌کند. یک مطالعه اخیر بر روی موش‌های صحرایی نشان داد که نانوذرات طلا با اندازه 4/1 نانومتر، تزریق داخل وریدی 5 میکروگرم در هر رت، در غلظت‌هایی از نانوذرات که در دوسطح بیشتر از 18 نانومتر (3 میکروگرم در هر رت) یا 80 نانومتر (27 میکروگرم در هر رت) ، باعث ایجاد تجمع این نانوذرات در دیواره رحم می‌شود. در حالی که سطوح تشخیص داده شده از نانوذرات طلا در رحم باردار در مقایسه با غیر باردار بیشتر بود، و این متناسب با افزایش اندازه و وزن رحم باردار بود. تجمع نانوذرات در بیضه‌ها در برخی از مدل‌های حیوانی نشان داده شده است، اما درک توزیع زیستی نانوذرات در بیضه‌ها محدود است و بر اساس شواهدی از مطالعات موجود، تعیین اثرات نانوسمیت دشوار است [4].

10- سمیت سیستمیک و مرگ

تماس با غلظت بالای نانوذرات نیکل می‌تواند منجر به سمیت سیستمیک و مرگ شود. یک مطالعه نشان داد تماس شغلی با نیکل در یک مرد 38 ساله که قبلاً سالم بود 13 روز پس از استنشاق با این نانوذرات هنگام اسپری کردن نیکل با استفاده از فرایند جرقه فلزی جان خود را از دست داد. علت مرگ در پی کالبدشکافی به عنوان سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان شناخته شد. مقدار زیادی از نانوذرات نیکل در ادرار او یافت شد. در کلیه‌ها، قلب و مغز، نکروز نشان داده شد. تغییرات پاتولوژیک مشاهده شده در بسیاری از اندام‌ها، اثر سیستمیک در نتیجه قرار گرفتن در معرض نانوذرات نیکل نشان داد. غلظت نانوذرات در محل کار 382 میلی‌گرم در متر مکعب بود، و مقدار استنشاق شده کارگر به حدود 1 گرم نانوذرات نیکل تخمین زده شد [12].

11- جمع‌بندی و نتیجه‌گیری

فناوری نانو طی چند دهه گذشته پیشرفت‌های عظیمی داشته است. در چند سال گذشته، نانوتوکسیکولوژی به عنوان یک رشته جدید پدیدار شده است که به منظور روشن ساختن رابطه بین خواص فیزیکی و شیمیایی نانوذرات و القای واکنش‌های بیولوژیکی سمی طراحی شده است. خطر بالقوه قرار گرفتن در معرض نانوذرات سمی، علی‌رغم استفاده گسترده و کاربردهای مفید فراوان، به موضوعی داغ برای علم امروز تبدیل می‌شود. برخی مطالعات انجام شده نشان می‌دهد که برخی از نانوذرات ممکن است باعث واکنش‌های بیولوژیکی نامطلوب شوند که منجر به اثرات سمی می‌شود.

منابع

1.         Gubala, V., et al., Engineered nanomaterials and human health: Part 2. Applications and nanotoxicology (IUPAC Technical Report). Pure and Applied Chemistry, 2018. 90 (8) : p. 1325-1356.

2.         Mahmoud Nasrollahzadeh, S.M.S., Mohaddeseh Sajjadi, Zahra Issaabadi,, An Introduction to Nanotechnology. Vol. 28. 2019: Elsevier.

3.         Gehr, P., Interaction of nanoparticles with biological systems. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2018. 172: p. 395-399.

4.         Brohi, R.D., et al., Toxicity of nanoparticles on the reproductive system in animal models: a review. Frontiers in pharmacology, 2017. 8: p. 606.

5.         Kolahalam, L.A., et al., Review on nanomaterials: Synthesis and applications. Materials Today: Proceedings, 2019. 18: p. 2182-2190.

6.         Aghebati‐Maleki, A., et al., Nanoparticles and cancer therapy: Perspectives for application of nanoparticles in the treatment of cancers. Journal of cellular physiology, 2020. 235 (3) : p. 1962-1972.

7.         Tiple, A.D., et al., A review on Nanotoxicology: Aquatic environment and biological system. Materials Today: Proceedings, 2020. 29: p. 1246-1250.

8.         Saifi, M.A., W. Khan, and C. Godugu, Cytotoxicity of nanomaterials: Using nanotoxicology to address the safety concerns of nanoparticles. Pharmaceutical nanotechnology, 2018. 6 (1) : p. 3-16.

9.         Liu, Y., et al. Effects of engineered nanoparticles on the innate immune system. in Seminars in immunology. 2017. Elsevier.

10.       Sajid, M., et al., Impact of nanoparticles on human and environment: review of toxicity factors, exposures, control strategies, and future prospects. Environmental Science and Pollution Research, 2015. 22 (6) : p. 4122-4143.

11.       Salatin, S., S. Maleki Dizaj, and A. Yari Khosroushahi, Effect of the surface modification, size, and shape on cellular uptake of nanoparticles. Cell biology international, 2015. 39 (8) : p. 881-890.

12.       Buzea, C. and I. Pacheco, Toxicity of nanoparticles, in Nanotechnology in Eco-efficient Construction. 2019, Elsevier. p. 705-754.

13.       Horie, M. and Y. Tabei, Role of oxidative stress in nanoparticles toxicity. Free Radical Research, 2020: p. 1-12.

14.       Manke, A., L. Wang, and Y. Rojanasakul, Mechanisms of nanoparticle-induced oxidative stress and toxicity. BioMed research international, 2013. 2013.

15.       Sawicki, K., et al., Toxicity of metallic nanoparticles in the central nervous system. Nanotechnology Reviews, 2019. 8 (1) : p. 175-200.

16.       Sun, H., et al., Cytotoxicity-related bioeffects induced by nanoparticles: the role of surface chemistry. Frontiers in bioengineering and biotechnology, 2019. 7: p. 414.

17.       Wu, T. and M. Tang, Review of the effects of manufactured nanoparticles on mammalian target organs. Journal of Applied Toxicology, 2018. 38 (1) : p. 25-40.

18.       Gupta, R. and H. Xie, Nanoparticles in daily life: applications, toxicity and regulations. Journal of Environmental Pathology, Toxicology and Oncology, 2018. 37 (3).

19.       Senzui, M., et al., Study on penetration of titanium dioxide (TiO2) nanoparticles into intact and damaged skin in vitro. The Journal of toxicological sciences, 2010. 35 (1) : p. 1013-7.

20.       Yokel, R.A. and R.C. MacPhail, Engineered nanomaterials: exposures, hazards, and risk prevention. Journal of Occupational Medicine and Toxicology, 2011. 6 (1) : p. 1-27.

21.       Kermanizadeh, A., L.G. Powell, and V. Stone, A review of hepatic nanotoxicology–summation of recent findings and considerations for the next generation of study designs. Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B, 2020. 23 (4) : p. 137-176.

22.       Raju, H.B., et al., Evaluation of magnetic micro-and nanoparticle toxicity to ocular tissues. PloS one, 2011. 6 (5) : p. e17452.

23.       Kim, D.-K., Nanomedicine for inner ear diseases: a review of recent in vivo studies. BioMed research international, 2017. 2017.

24.       Yang, Z., et al., A review of nanoparticle functionality and toxicity on the central nervous system. Journal of the Royal Society Interface, 2010. 7 (suppl_4) : p. S411-S422.

25.       Song, B., et al., A review on potential neurotoxicity of titanium dioxide nanoparticles. Nanoscale research letters, 2015. 10 (1) : p. 1-17.

26.       Chen, L., et al., The toxicity of silica nanoparticles to the immune system. Nanomedicine, 2018. 13 (15) : p. 1939-1962.

27.       Nemmar, A., et al., Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles acutely promote thrombosis and cardiac oxidative stress and DNA damage in mice. Particle and Fibre Toxicology, 2015. 13 (1) : p. 1-11.

28.       Magaye, R.R., et al., Acute toxicity of nickel nanoparticles in rats after intravenous injection. International journal of nanomedicine, 2014. 9: p. 1393.

29.       Yousefi Babadi, V., et al., Evaluation of iron oxide nanoparticles effects on tissue and enzymes of thyroid in rats. Int Res J Biological Sci, 2013. 2 (7) : p. 67-69.

30.       Dobrovolskaia, M.A., M. Shurin, and A.A. Shvedova, Current understanding of interactions between nanoparticles and the immune system. Toxicology and applied pharmacology, 2016. 299: p. 78-89.

31.       Zolnik, B.S., et al., Minireview: nanoparticles and the immune system. Endocrinology, 2010. 151 (2) : p. 458-465.